Les sarcomes : sous-types moléculaires

Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), les sarcomes regroupent :

50% des sarcomes présentent des anomalies génétiques récurrentes et spécifiques(mutation, translocation, amplification) qui constituent des marqueurs diagnostiques. C’est pourquoi la définition du diagnostic, longtemps basée sur des critères exclusivement morphologiques et immunohistochimiques, intègre désormais, pour certains sarcomes des critères génétiques.

L’identification de ces anomalies par le biais de la biologie moléculaire, permet aujourd’hui de :

  • répartir les sarcomes en différents sous-groupes ;
  • poser un diagnostic précis ;
  • adapter la stratégie thérapeutique aux caractéristiques de la tumeur.

En France, la recherche et l’identification de ces anomalies sont facilitées par le réseau anatomopathologique Rreps qui organise la double lecture et la réalisation des analyses moléculaires pour les sarcomes des tissus mous, les GIST et les tumeurs desmoïdes.

Les sarcomes sont donc génétiquement classés comme suit :

SARCOMES À TRANSLOCATIONS SPÉCIFIQUES

Une translocation est un échange d’ADN anormal entre deux chromosomes.

Les sarcomes à translocations spécifiques représentent 20% des diagnostics. A chacun de ces sarcomes correspond une translocation spécifique :

  • Les sarcomes d’Ewing (translocation entre les chromosomes 11 et 22).
  • Les rhabdomyosarcomes (translocation entre les chromosomes 13 et 1 ou 2).
  • Les liposarcomes myxoïdes (translocation entre les chromosomes 12 et 16).
  • Les synovialosarcomes (translocation entre les chromosomes 18 et X).
  • Plus de 35 autres entités impliquant d’autres gènes, d’autres chromosomes.

SARCOMES AVEC MUTATION ACTIVATRICE

Une mutation activatrice, c’est la modification d’une séquence d’ADN dans un gène, qui va déclencher l’activation anormale et permanente d’une protéine. Ils représentent environ 20% des diagnostics et comprennent :

  • Les GIST présentant une mutation des gènes KIT ou PDGFRa
  • Les tumeurs desmoïdes (qui ne sont pas des sarcomes mais des lésions bénignes) présentant des mutations de CTNNB I.

SARCOMES AVEC INACTIVATION DES GÈNES SUPPRESSEURS DE TUMEURS SPÉCIFIQUES

Ces sarcomes sont caractérisés par des anomalies (mutation ou délétion) qui vont rendre inactifs des gènes dont le rôle est d’empêcher les cellules de former une tumeur. Ils représentent moins de 5% des diagnostics et comprennent :

  • Les tumeurs rhabdoïdes avec une inactivation du gène SMARCB I
  • Les sarcomes épithélioïdes avec une inactivation du gène SMARCB I
  • Les sarcomes thoraciques dits “SMARCA4 déficients” avec une inactivation du gène SMARCA4

SARCOMES AVEC AMPLIFICATIONS SPÉCIFIQUES DE GÈNES

Ces sarcomes se caractérisent par la présence anormale de nombreuses copies, dans le génome des cellules tumorales, de gènes qui vont alors anormalement produire des protéines forçant la multiplication des cellules. Ils représentent entre 15 et 20% des diagnostics de sarcomes et comprennent :

  • Les sarcomes bien différenciés et dédifférenciés avec les amplifications des gènes MDM2 et CDK4.
  • Les sarcomes intimauxavec les amplifications des gènes MDM2 et CDK4.
  • Les ostéosarcomes de bas grade avec l’amplification de MDM2.
  • Les angiosarcomes sur tissus irradiés avec l’amplification de c-MYC.

SARCOMES AVEC DE NOMBREUX RÉARRANGEMENTS NON SPÉCIFIQUES

Ces sarcomes sont caractérisés par un génome tumoral totalement altéré, présentant alors de très nombreuses translocations, mutations, délétions et amplifications non spécifiques. Ils représentent environ 50% des diagnostics et comprennent :

  • Les léiomyosarcomes
  • Les myxofibrosarcomes
  • Les sarcomes indifférenciés
  • Les ostéosarcomes de haut grade
  • Les liposarcomes et les rhabdomyosarcomes pléomorphes.

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