Abstract n° 10558

Auteur(s) : Mary Louise Keohan, William D. Tap, Mark Andrew Dickson, Sandra P. D'Angelo, Richard D. Carvajal, Mrinal M. Gounder, Rita Elena Morales, Mercedes M. Condy, M Hameed, Alan Loh Ho, S Vasuveda, Li-Xuan Qin, Jason J. Luke, Naoko Takebe, Gary K. Schwartz; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Department of Biostatistics and Epidemiology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Investigational Drug Branch, Cancer Therapy Evaluation Program, Rockville, MD.

Contexte : Notre groupe a précédemment rapporté que le PDGFRA était le gène kinase le plus surexprimé dans les sarcomes synoviaux. Nos études pré-cliniques ont également démontré une activité anti-tumorale synergétique en inhibant simultanément les signaux PDGFRA et mTOR  avec de l’imatinib et du rapamycin  dans les lignées cellulaires sarcomes synoviaux PDGFRA +. A partir de ces données, une étude de phase Ib/II pour évaluer la toxicité et l’éfficacité de l’imatinib et de l’everolimus a été mise en place. Méthodes : L’objectif principal de la portion 1b de l’étude était de déterminer la dose maximale tolérée de l’everolimus administré avec de l’imatinib. La dose de départ de l’everolimus et de l’imatinib était de 5 mg/jour (everolimus) et de 400 mg/jour (imatinib). Le taux de réponse par RECIST représentait l’objectif principal de la phase II de l’étude. L’étude de phase II a été construite selon la méthode de Simon. 9 patients avaient été recrutés initialement. En cas de non réponse parmi ces patients,  le recrutement serait interrompu, et le traitement déclaré inefficace. En présence d’au moins 1 réponse, une cohorte supplémentaire de 15 patients serait alors recrutée pour obtenir un total de 24 participants. Principaux critères d’éligibilité : maladie métastatique, quel que soit le nombre de traitements précédemment reçus. Biopsies tumorales pré et post traitement obligatoires. Résultats : 12 patients ont été traités : 5 hommes et 7 femmes, médiane d’âge : 44 ans (fourchette: 22-71 ans), moyenne de traitements précédemment reçus : 4 (fourchette : 0 - 6). Deux doses limites de toxicité ont été observées au niveau de dose 2 (10 mg everolimus /400 mg imatinib) avec des transaminases et de l’hypophosphatémie de grade 3. 5 mg d’everolimus et 400 mg d’imatinib était la dose maximale tolérée de la phase 2 de l’étude. 10 patients étaient évaluables pour la réponse, dont 4 patients traités à la dose maximale tolérée dans l’étude de phase 1b. Aucune réponse RECIST. Une stabilisation de la maladie a été observée chez 3 patients (7, 7, 19 mois.). Le transfert des protéines et l’analyse ImmunoHistoChimique des biopsies tumorales appariées indiquent l’inhibition de p-AKT, p-S6 et diminuent Ki 67. Conclusions : L’imatinib et l’everolimus ne sont pas parvenus à atteindre leur objectif principal de réponse. Cependant, la prolongation de la stabilisation chez 3 patients combinée avec l’inhibition de PDGFRA et mTOR suggèrent un bénéfice clinique et un effet biologique de cette combinaison d’agents thérapeutiques.

Information sur l’étude clinique : CTEP 8603.