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CTOS 2013 : SESSION "SARCOMES D'EWING"

Session du samedi 2 Novembre 2013.

Résumés des Dr Françoise Rédini & Dr Sophie Piperno Neumann.

La session sur la biologie des sarcomes d’Ewing a démarré par une communication d’un groupe américain présenté par Hayriye Erkizan (Georgetown University Lombardi Comprehensive Cancer Center, Washington DC) sur les éventuels potentiels thérapeutiques des  inhibiteurs de PARP dans le sarcome d’Ewing. Parmi les multiples cibles de EWS-FLI1 qui est le gène de fusion spécifique des sarcomes d’Ewing figure PARP1 et donc, des inhibiteurs de PARP1 ont été largement développés depuis plusieurs années.  La présentation a montré l’intérêt de certains inhibiteurs de PARP1 seuls et surtout en association et en synergie avec des agents de chimiothérapie comme la doxorubicine. La conclusion de cette présentation a été qu’effectivement l’utilisation d’inhibiteurs de PARP1 était prometteuse dans les sarcomes d’Ewing. Comme certains inhibiteurs de PARP1 peuvent induire des effets cytotoxiques, il semblait intéressant d’utiliser des faibles concentrations de ces inhibiteurs mais de les associer à de la chimiothérapie.

La seconde communication, présentée par le Dr Elizabeth Lawlor (University of Michigan, Ann Arbor), s’est intéressée à la dérégulation de certaines protéines liées au développement dans le sarcome d’Ewing. C’est une présentation de biologie fondamentale du développement qui a montré que l’expression de ces gènes appelés protéines « polycomb » qu’on retrouve  différentiellement exprimés pendant le développement. Ces protéines étaient également anormalement exprimées dans les sarcomes d’Ewing du fait de la dérégulation de leur expression par l’oncogène EWS-FLI1. C’est une nouvelle piste thérapeutique, notamment pour cibler ces protéines polycomb comme les gènes HOX dans les sarcomes d’Ewing.

La troisième communication d’un groupe allemand, présentée par le Pr Guenther Richter (Technische Universität München, Munich) soulevait l’intérêt de cibler la métalloprotéinase1 (MMP1) qui se révèle être un  médiateur clé dans le processus métastatique des sarcomes d’Ewing. Cette présentation a commencé par  refaire le point sur tous les gènes cibles qui sont modifiés par le gène EWS-FLI1, spécifique et représentatif du sarcome d’Ewing. Parmi ces cibles, on peut noter GPR64, qui est un récepteur d’une  G-protéine. L’augmentation de son expression est également retrouvée au niveau d’un facteur de croissance appelé « Placental Growth Factor » (PGF) dans les sarcomes d’Ewing. Ces deux molécules ont comme cible commune MMP1, impliquée dans la migration des cellules d’Ewing. En utilisant un inhibiteur de ces molécules, GPR64 par exemple, cette équipe a montré qu’on pouvait inhiber les métastases dans un modèle expérimental induit par l’injection de cellules tumorales dans la circulation chez les souris. La conclusion de ce travail est que l’expression de plusieurs gènes surexprimés dans les sarcomes d’Ewing tels que  IKK2 ou  GPR64 via MMP1 contribue à l’invasion et la migration potentielle des cellules métastatiques pour ces tumeurs et pourraient donc constituer des cibles thérapeutiques intéressantes.

La dernière présentation davantage d’ordre clinique, présentée par le Dr Lisa Kopp (University of Arizona, Tucson) a comparé et discuté l’utilité du bilan médullaire dans la prise en charge des Ewing. Cette étude se révèle particulièrement intéressante pour la pratique clinique. Chez les patients adultes, les recommandations du NCI préconisent un bilan médullaire par biopsie ou par IRM de l’axe médullaire.  Question a été posée pour les patients pédiatriques et adolescent par l’oratrice. Parmi les 85 patients non-métastatiques de cette étude ayant un bilan médullaire négatif par imagerie, aucun ne présentait de bilan médullaire positif à la ponction biopsie, ce qui est un élément important. Une corrélation positive a été notée entre la présence, chez les patients métastatiques, des métastases médullaires qu’elles soient  par bilan médullaire ou par imagerie.  La conclusion de cette étude suggère que, chez les patients atteints de sarcomes d’Ewing localisés,  le bilan médullaire pourrait être remplacé par un bilan d’imagerie de la moelle osseuse.
A l’issue de la présentation, le Pr Bob Benjamin (MD Anderson, Houston) a ouvert le débat en concluant que, sur la base des données présentées,  le bilan médullaire se révèle finalement inutile chez les patients métastatiques et l’imagerie faisant tout aussi bien chez les patients localisés, celui-ci n’est donc plus nécessaire. Avis non partagé par la modératrice de la session, le Dr Uta Dirksen (Munich) qui rappelle que dans l’essai européen  « Euro Ewing » , une partie des patients vont avoir une intensification thérapeutique et que, dans le cadre d’un essai clinique,  l’appréciation de l’envahissement de la moelle osseuse reste indispensable. En conclusion de cette communication, on peut dire qu’il n’y a plus d’utilité du bilan médullaire chez les patients pédiatriques puisqu’on en sait autant avec un bilan d’imagerie médullaire.  Ceci à pondérer par « en dehors d’un essai thérapeutique », notamment dans l’essai  « Euro Ewing » dans lequel se pose la question de l’intensification thérapeutique qui nécessite la réalisation d’un bilan médullaire par ponction biopsie.