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CTOS 2013 : SESSION "GENOMIQUE"

Session du jeudi 31 octobre 2013.

Résumé du Dr Frédéric Chibon (Institut Bergonié, Bordeaux)

Les cinq communications dédiées aux sarcomes, présentées lors de cette session orale, ont intéressé les dernières avancées observées dans le domaine de la génomique, par le biais de nouvelles technologies appelées « Next Generation Sequencing » (NGS) permettant un séquençage simultané de plusieurs gènes. 

La communication du premier orateur, du Pr David Thomas (Peter Mc Callum Cancer Center, Australie), présente les premiers résultats de l’étude ISKS (International Sarcoma Kindred Study) portant sur la recherche de mutations éventuelles sur des gènes prédisposant au développement de sarcomes.

Près de 800 familles ont été incluses dans l’étude.  Un panel d’onco-généticiens a procédé à la relecture en aveugle, ainsi qu’à la classification de 541 histoires famillailes suggérant un syndrome de prédisposition génétique au cancer. L’analyse d’anomalies portant sur 104 gènes couramment mutés dans plusieurs formes de cancers héréditaires (principalement des carcinomes)a été réalisée auprès de 494 familles incluses dans l’étude ISKS. Soixante-quinze des 541 familles étudiées (14%) remplissaient les critères reconnus dans les cancers héréditaires et 40 autres familles étaient considérées comme "suspectes" d'un point de vue clinique. Seules 22 familles sur l'ensemble de la cohorte ont été orientées vers une consultation génétique.

Les gènes mutés identifiés dans cette étude, et potentiellement impliqués dans des syndromes de prédisposition génétique au développement de sarcomes, sont principalement des gènes de la voie de signalisation P53, (celle de  la réparation de l’ADN, dans le cycle cellulaire principalement). Au total, 133 variantes pathogéniques ont pu être identifiées dans cette étude. Sur l'ensemble de données (452), 43 mutations ne suggérant pas de prédispositions ont pu être observées, tandis que 36 familles présentaient un syndrome manifeste de prédisposition mais inexplicable sur le plan moléculaire. Au moins 99 familles sur les 452 présentaient des preuves cliniques ou moléculaires justifiant la mise en place d'une étude étiologique génétique approfondie.

Dans cette étude, le criblage moléculaire permet de mieux comprendre l'étiologie génétique des sarcomes, de soulever des opportunités thérapeutiques, de mettre en place une surveillance, une prévention secondaire adaptée aux risques, ainsi qu'une détection précoce.

 

La deuxième communication, du Dr Gregory Cote (Massachussetts General Hospital, Boston), présentait les résultats d'une analyse génomique réalisée dans près de 400 sarcomes.  L'objectif était d'établir un panel de l’ensemble des mutations susceptibles d'être rencontrées dans les différents sarcomes, et notamment des mutations potentiellement ciblables avec un traitement.

Les sarcomes sont des tumeurs susceptibles d'être extrêmement remaniées au niveau génomique. L'équipe de recherche a donc appliqué 2 méthodes :

  1. Recherche de mutations ponctuelles dans un panel de gènes fréquemment mutés (modifications de la séquence d’ADN) dans 377 échantillons tumoraux. Seuls 20% portent des mutations, ce qui est peu comparé aux carcinomes.

  2. Recherche des modifications de nombres de copies du gène. Sachant que les gènes normaux sont en deux copies et que les gènes dérégulés dans le cancer peuvent soit présenter un nombre anormalement élevé de copies, soit ne posséder qu’une seule copie voire même aucun gène du tout.

 

L’étude montre que dans les sarcomes non associés à une translocation spécifique le problème le plus fréquent réside dans la modification du nombre de copies et pas tellement des problèmes de mutations en dehors des mutations telles que P53, RB1 qui restent « des grands classiques » et que l'on peut observer dans quasiment tous les sarcomes.

Le gros intérêt du travail réalisé par cette équipe, et qui intéresse beaucoup la communauté scientifique, ce sont les mutations observées dans la voie mTOR PIK3CA où il existe vraisemblablement des potentiels thérapeutiques.

Toutes ces approches sont extrêmement intéressantes et nous fournissent une image de l’ensemble des mutations qui peuvent être observées dans les sarcomes. Tout cela est important certes, mais ce qui reste primordial pour la suite et que personne n'a encore exploré du fait que nous n’avons pas les outils, c’est de comprendre quels sont les rôles joués par ces mutations.  Dans la plupart des sarcomes, on observe plusieurs mutations mais on ignore toujours lesquelles sont réellement importantes pour l’oncogénèse. Le seul moyen de pouvoir comprendre cela est de procéder à une analyse fonctionnelle qui nécessite des lignées cellulaires, des modèles murins ce qui est très long et beaucoup plus difficile à mettre en place.

Cette analyse génomique permet d'obtenir une vision globale des mutations que l’on rencontre, qui sont finalement très peu nombreuses, ainsi que des altérations génomiques en terme de quantité et c’est là que les problèmes se posent. Ce qui est intéressant dans la recherche d’altérations quantitatives, c’est notamment l’identification des amplifications de récepteurs à tyrosine kinase qui sont d’emblée des choses que l’on sait potentiellement ciblables par des thérapies. C’est là, au final, que réside le véritable intérêt de cette étude.

 

La troisième présentation, du Dr Kate Lynn Bill (MD Anderson, Houston) rapportait les résultats d'une analyse visant à comprendre l’effet de l’inhibiteur de l’interaction MDM2:P53 d’un point de vue génétique dans les liposarcomes dédifférenciés.

Pour ce faire, l’équipe a essayé de rechercher les gènes dérégulés suite au traitement en utilisant des technologies d’analyse du génome.

Il s’agissait, par le biais de cette étude, d'identifier les gènes modulés en fonction des conditions d’expérience, à savoir ici : un traitement ciblé contre l’interaction MDM2:P53 que l’on sait amplifiée dans les liposarcomes dédifférenciés.

Dans 4 lignées cellulaires de liposarcomes dédifférenciés, l’équipe en question a testé une nouvelle molécule appelée SAR299155. A la suite de cela, les gènes différentiellement exprimés suite à ce traitement ont été analysés mais les résultats actuels ne permettent pas de connaître l’impact réel de l’expression de ces gènes sur le développement des liposarcomes dédifférenciés.

 

La quatrième communication, du Dr Sosipatros Boikos (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Los Angeles), s'intéressait aux GIST Wild-Type, c'est à dire sans mutation du gène KIT ou PDGFRa. Ces profils de GIST sont en réalité de moins en moins nombreux puisqu’au fur et à mesure que la recherche avance, des mutations finissent par être identifiées. Le principal intérêt de ce travail a été de montrer que pratiquement tous les GIST de cette catégorie sont en réalité mutés pour les gènes de la famille de la succinate déshydrogénase.

A travers cette étude, il s'agissait d'« éliminer » la catégorie « Wild-Type » dans cette famille de tumeurs. Soixante-neuf patients Wild Type ont été analysés. La très grande majorité de ces patients sont mutés pour des gènes de la famille de la succinate déshydrogénase pouvant potentiellement se trouver à l’origine de ces tumeurs. L'intérêt de cette étude est qu’elle montre que les gènes mutés pour cette famille ont un profil des mécanismes de régulation d’expression des gènes différents. Dans le groupe qui n’a aucune mutation identifiée, il y a tout un groupe de tumeurs qui présente des mécanismes de régulation d’expression identique. Par conséquent, la piste pour expliquer l’oncogénèse de ces tumeurs pour lesquelles on a pas de mutation identifiée pour le moment, est un autre gène identifié dans la voie de la succinate deshydrogénase.

L’intérêt de ce travail est donc double :

  • Il permet d’expliquer la majeure partie des Wild Type qui n’en sont plus au final
  • Il donne des pistes pour essayer d’identifier l’origine pour ceux qui restent encore de véritable « Wild Type » aujourd’hui.

 

La dernière communication, présentée par le Dr Sakura Tamaki (Institute for Frontier Medical Science, Kyoto) ne relevait pas tout à fait de la génomique mais visait à comprendre la régulation génique qui est successive à la translocation SSX/SS18 observée dans les synovialosarcomes.

Le but de ce travail était d’étudier le contexte cellulaire dans lequel vont être régulés les gènes dont l’expression est induite par la translocation SS18/SSX des synovialosarcomes. Il s'agissait d’identifier le type cellulaire dans lequel se développent ces tumeurs, les recherches menées jusqu'à ce jour n'ayant toujours pas permis d'identifier la cellule d'origine.

Cette étude s’appuie sur un premier travail réalisé dix ans auparavant par la même équipe qui montrait que le gène FZD10 était surexprimé dans les Synovialosarcomes uniquement et que cette surexpression était induite par la translocation SSX/SS18. Partant du fait que selon le contexte cellulaire, la translocation n’induit pas l’expression des mêmes gènes, l'équipe japonaise a donc cherché à faire exprimer cette translocation dans différents contextes cellulaires afin de voir si le gène FZD10 était exprimé. Ils ont ainsi découvert que dans certains types de cellules, la translocation était incapable d’induire l’expression de FZD10. L'équipe japonaise a également identifié que les synovialosarcomes pourraient probablement se développer à partir de cellules issues de la crête neurale.