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CTOS 2013 : SESSION "BIOLOGIE MOLECULAIRE DES TUMEURS OSSEUSES"

Session du Vendredi 1er novembre 2013.

Résumé du Dr Françoise Rédini - INSERM, Faculté de médecine de Nantes

La session s’est déroulée suivant 6 présentations.

La première communication, du Pr François Lamoureux (INSERM U957 LPRO, Nantes) a montré l’intérêt d’associer des anti-sens appelés OGX011 qui vont bloquer la clusterin qui est une molécule surexprimée lorsque des cellules deviennent résistantes suite à un traitement. L’intérêt de combiner cette molécule avec l’acide zolédronique dans les ostéosarcomes. Cette approche est d’autant plus intéressante qu’elle permettrait de pouvoir lever les résistances non seulement à des traitements comme le Zometa mais également à des traitements de chimiothérapie et donc, les données pré-cliniques qui  ont été montrées sont encourageantes et laissent entrevoir un prochain essai clinique dans les ostéosarcomes.

La seconde présentation, du Pr Andrew Wagner (DFCI, Boston), a rapporté les résultats d’un essai de phase 2 randomisé qui a étudié l’intérêt d’un antagoniste de la voie de Hedgehog chez 926 patients développant un chondrosarcome avancé. Les résultats montrent que la survie médiane n’est pas encore atteinte dans chaque bras, ce qui traduit des résultats peu encourageants et donc cette étude a malheureusement été arrêtée en raison de ces faibles résultats notamment justifiés par une tolérance très faible des patients à cette molécule appelée IPI926 et qui n’a pas démontré non plus d’activité contre les chondrosarcomes pendant les 6 premiers mois. Il s’agissait plutôt de résultats un peu décevants bien que le rationnel pré-clinique était tout à fait recevable puisque la voie de Hedgehog est activée dans les chondrosarcomes.

Le troisième orateur, Pr Nalan Gokgoz (Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital, Toronto), a rapporté une analyse sur l’intérêt des variations du nombre de copies d’ADN et de l’expression génique associée dans l’ostéosarcome et de montrer la complexité et l’hétérogénéité de ces variations d’expression et du nombre de copies dans l’ostéosarcome et qu’il était très difficile d’identifier des gènes communs, modifiés, et qui pourraient servir de signature pronostique dans ce type de tumeurs. Ce sont des techniques complémentaires très avancées à la fois au niveau génomique et transcriptionnel qui ont été comparées. L'équipe a ainsi essayé de faire ressortir des gènes communs modifiés. Cinquante-trois gènes pouvant déterminer une signature ont été identifiés, et pourraient prédire de la survie des patients présentant une tumeur localisée. Désormais, il s’agit d’en savoir un peu plus sur le rôle joué par ces différents gènes et des études sont en cours. Il s’agit d’une étude plutôt encourageante qui demande bien sûr à être confirmée dans une autre cohorte puisque celle-ci ne portait que sur 29 patients métastatiques et 17 non-métastatiques.

La quatrième présentation, du Pr Leonardo Meza-Zepeda (Norwegian Radium Hospital, Oslo), a montré que lorsque l’on regarde l’aspect génomique des ostéosarcomes,  même si ce génome est extrêmement complexe, il a montré que l’on pouvait quand même mettre en évidence un gène de fusion récurrent par le biais différentes techniques qui ont été croisées sur un total de 971 transcrits de fusion possibles, dans 11 lignées cellulaires d’ostéosarcomes, ils ont pu en sortir 15 qui ont également été retrouvés au niveau génomique. Sur ces 15 gènes de fusion, 1 retient leur attention :  le transcrit PMP22 ELOVL5, apparu de manière récurrente dans 3 lignées cellulaires d’ostéosarcomes, un modèle de Xéno-greffe, et chez 2 patients. Maintenant,  les auteurs sont en train d’étudier le rôle joué par ce gène de fusion. On sait qu’il va conduire son expression à un transcrit de fusion et permettra peut-être d’identifier son rôle dans la pathogénèse de l’ostéosarcome.

La cinquième présentation, du Pr Tadashi Kondo (National Cancer Center Institute, Tokyo) essaye, par le biais d’une étude protéomique, à partir d’échantillons biopsies chez les patients, d’identifier un biomarqueur prédictif « PEROXi REDOXINE2 » permettant de prédire la réponse à l’induction de la chimiothérapie dans l’ostéosarcome. La méthode de recherche a été appliquée chez 13 patients recevant de la chimiothérapie avec méthothrexate, doxorubicine et cisplatine. Ils distinguent parmi ces 13 patients, les bons répondeurs (7) des mauvais répondeurs (6), et comparent les expressions protéiques entre ces deux groupes. A la suite de ces études, 3494 spots protéiques ont été observés. Trente-trois avaient une intensité différente entre les deux groupes et, dans ces 33 protéines, la péroxiredoxine2 a été retenue. Elle est corrélée avec la résistance à la chimiothérapie. Encore une fois un marqueur prédictif qui semble intéressant mais dont la validité, la corrélation demande  à être confirmée dans des cohortes de patients plus étendues et pas simplement dans des cohortes de 13 patients.

La dernière présentation de cette session, du Dr Ymera Pignochino (IRCC, Turin), rapporte de manière très didactique l’intérêt d’associer la Trabectedine qui a un effet anti-tumoral et anti-métastatique, pouvant être potentialiser lorsque des inhibiteurs de PARP sont ajoutés dans des modèles pré-cliniques de sarcomes des tissus mous et des tissus durs. Cette équipe a fait une très belle démonstration  de l’intérêt d’associer des inhibiteurs de PARP pour renforcer l’effet de dégradation de l’ADN de la Trabectedine et  qui vont donc lever les résistances qui pourraient survenir vis à vis de la Trabectedine. C’est vraiment un travail très bien argumenté avec des données fondamentales, moléculaires, et pré-cliniques tout à fait bien décrites et donc, ce travail est prometteur et pose la question de l’association, de la combinaison d’inhibiteurs de PARP avec la trabectedine dans plusieurs sarcomes osseux et non osseux. On sait notamment que le sarcome d’Ewing est particulièrement sensible aux inhibiteurs de PARP, ce qui laisse présager une application  thérapeutique intéressante de ces molécules pour le sarcome d’Ewing notamment.