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CHICAGO ASCO 2011 : synthèse des sessions "Sarcomes des Tissus Mous", Dr A. Le Cesne.

        L’ASCO 2011 a été un excellent cru dans le domaine des sarcomes des tissus mous (STM). Le concept des thérapeutiques ciblées inauguré avec les GIST à l’aube du troisième millénaire a incontestablement ouvert des horizons nouveaux dans le domaine des STM.

Un meilleur démembrement biologique/cytogénétique des sarcomes en général fait de chaque sous-type histologique une cible potentielle pour des nouvelles approches thérapeutiques qui verront leur essor dans les années à venir.

Les voies de signalisations intracellulaires sont décortiquées dans chaque sous-type histologique et les essais thérapeutiques se basent désormais sur des anomalies moléculaires (causales pour certaines d’entre elles, secondaires pour d’autres). L’année 2011 a été marquée par la fin de la chimiothérapie conventionnelle et l’essor des thérapeutiques ciblées. Aucune communication orale n’a porté sur les chimiothérapies classiques !

 

Quelles sont donc les nouveautés dans le domaine des Sarcomes des Tissus Mous en 2011 ?

1) Chimiothérapie adjuvante

 Le rôle de la chimiothérapie adjuvante demeure un sujet d’actualité pour lequel il n’existe pas de consensus international, les indications variant d’un pays à l’autre, de l’expertise et des croyances des investigateurs mais aussi des interprétations souvent contradictoires de la littérature.

Cette année, l’étude la plus intéressante est incontestablement celle portant sur les sarcomes utérins (Pautier et al, abstract n°10022) pour au moins 3 raisons :

1) la difficulté d’inclure des patients dans de telles études (chimiothérapie plus radiothérapie versus radiothérapie) avec un arrêt prématuré de l’étude par manque d’inclusions (81 patients),

2) l’originalité de n’inclure qu’un sous-groupe particulier de sarcomes avec une chimiothérapie conventionnelle,

3) la positivité des résultats en faveur de la chimiothérapie adjuvante (4 cycles d’API) sur la PFS (de 41% à 3 ans à 55% pour le bras CT-RTE). Même la survie est améliorée à 3 ans (69% à 81%) mais la différence n’est pas significative.

Vers un nouveau standard thérapeutique dans les sarcomes utérins de haut grade ? (Voir graphique ci-dessous).

Graph SarcGyn 

Etude SarcGyn : Survie sans progression des deux bras thérapeutiques

(chimiothérapie plus radiothérapie vs radiothérapie)

 

2) Chimiothérapie/radiothérapie néodjuvante :

     L’utilisation d’un traitement systémique d’induction dans les sarcomes localement avancés de haut grade de malignité des membres est fréquente dans les centres prenant en charge ce type de pathologie. Son impact sur la survie reste à démontrer et la sélection des patients pouvant en bénéficier à déterminer. Il n’existe toujours aucune étude randomisée en cours posant cette question.

- A noter cette année une étude de phase II non randomisée testant une chimio-radiothérapie dans les sarcomes rétro-péritonéaux (Gronchi et al, abstract n°10020) : 84 patients ont reçu 3 cycles d’ifosfamide à hautes doses en perfusion continue (1g/m2/j pendant 14 jours) avec une radiothérapie concomitante à partir du 2ème cycle (50.4 Gys en 28 fractions) : seuls 2/3 des patients ont pu terminer le programme préétabli. Sept réponses objectives ont été observées (maladie stabilisée pour les autres et une progression), 79 patients ont pu être opérés (exérèse macroscopiquement complète chez 70 patients) : la survie sans poursuite évolutive loco-régionale à 3 ans est de 69% et la survie globale à 3 ans est de 80%. Le rôle de la radiothérapie néo-adjuvante va être posé par une étude de phase III randomisée en cours d’activation, seul moyen de démontrer qu’une telle approche est pertinente dans les STM rétro-péritonéaux.

- Les résultats définitifs de l’étude coordonnée par l’EORTC (étude 62961) comparant une chimiothérapie d’induction de type EIA (etoposide 250 mg/m2, ifosfamide 6 g/m2 et adriamycine 60 mg/m2) à cette même chimiothérapie associée à une hyperthermie locorégionale dans les sarcomes des tissus mous localement avancés avaient été rapportés en 2007 (Issels et al, abstract 10009). Cette même équipe rapporte un bénéfice plus marqué de l’association chimiothérapie-hyperthermie dans les grades 2 que dans les grades 3 (Issels et al, abstract n°10021), en termes de rechute loco-régionale, de Survie sans progression et même de survie globale. Pour quelle raison ? A suivre.

- Pour les italiens l’impact de la chimiothérapie « adjuvante » n’est plus à démontrer depuis leur étude randomisée portant sur 107 patients et publiée il y a quelques années (Frustaci et al, JCO 2001, 19 : 1238-47). Il s’agit d’un standard transalpin. L’étude suivante coordonnée par l’Italian Sarcoma Group comparait 5 cycles de chimiothérapie (3 cycles en situation néodjuvante suivi de 2 cycles en adjuvant) à 3 cycles de cette même chimiothérapie (épiadriamycine 120 mg/m2, ifosfamide 9 g/m2) en néodjuvant. Les résultats ont été rapportés l’année dernière (ASCO 2010, Gronchi et al, abstract n°10003) : Le devenir des patients est similaire (non significativement différent) dans les 2 bras thérapeutiques sur tous les critères analysés avec une survie globale à 69% dans les 2 bras thérapeutiques. La même équipe a essayé cette année de comparer et corréler la réponse RECIST et CHOI sur le devenir des patients (Stacchiotti et al, abstract n°10019) : les critères RECIST ne permettent pas de sélectionner des groupes de patients à pronostic bien précis (les répondeurs (RP) allant aussi bien, ou mal, que les non répondeurs) alors que les critères CHOI le permettent, les répondeurs ayant une survie améliorée par rapport aux patients ayant une maladie stable ou progressive. Il s’agit cependant d’une étude rétrospective (analyse CHOI sur les scanners de façon rétrospective) et comparant deux groupes de patients de définition ambigüe : pourquoi avoir rassembler les patients progressifs et les maladies stabilisées ? Sur ces mêmes patients, confirmation par ailleurs que les léiomyosarcomes localisés, sont moins chimio-sensibles que les autres sous-types de sarcomes, comme observé en situation métastatique (plus de Progression RECIST ou CHOI) (Casali et al, abstract n° 10089). Même son de cloche dans une autre série italienne portant sur seulement 29 patients traités par anthracyclines et ifosfamide (Comandone et al, abstract n°10086).

- Une des communications les moins inintéressantes était celle testant un anti-mdm2 (RG7112, Nutline, Roche) dans les liposarcomes bien et dédifférenciés localisés opérables ou localement avancés (Ray-Coquard et al, abstract n°10007b) surexprimant et/ou amplifiant mdm2. Il s’agissait d’une étude pilote de phase II pratiquement « first in human » de preuve du concept dans ce sous-type de STM. Deux à 3 cycles de 10 jours par cycle (1440 mg/m2/j oralement) de 28 jours étaient programmés avant une chirurgie radicale ou des prélèvements biopsiques pour les patients non opérés. Des prélèvements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques étaient également planifiés au J1 et J8 du premier cycle. Vingt patients ont été inclus en 6 mois, 11 liposarcomes bien différenciés, 9 dédifférenciés : 83% des liposarcomes avaient une amplification de mdm2 et curieusement 2 patients avaient une mutation de p53 (généralement wild type dans les liposarcomes avec amplification de mdm2). La toxicité est principalement digestive avec 2 patients ayant présenté des vomissements de grade 3-4, un épisode de neutropénie fébrile et 5 épisodes de thrombopénie de grade 3-4 (corrélés à l’AUC). Un patient a obtenu une Réponse Partielle (RP), 13 stabilisations et 5 progressions. Dix patients ont été opérés, un d’entre eux est rapidement décédé en post-opératoire d’une hémorragie (non liée au produit). La comparaison des paramètres biologiques testés (entre le J1 et le J8) montre une augmentation significative de p53, de p21, de mdm2, de l’apoptose cellulaire en intra-tumoral et de MIC (macrophage inhibitory cytokine1) dans le sérum en cours de traitement, couplés parallèlement à une diminution significative de la prolifération cellulaire (KI67). Cette étude est novatrice par son concept avec des indices non discutables d’efficacité clinique (une réponse partielle) et biologique. A suivre attentivement.

- Enfin, pour être définitivement complet sur le sujet, deux posters sur des expériences mono-institutionnelles de chimiothérapie d’induction (Tanaka et al, abstract n°10078) et d’association chimiothérapie d’induction plus radiothérapie intra-opératoire (Schmitt et al, abstract n°10076) concluant tous les deux sur :

1) la faisabilité d’une telle approche,

2) la nécessité d’élaborer des études randomisées,

3) l’obtention d’un taux élevé d’une chirurgie de type R0,

4) sur des survies globales à 2 ans satisfaisantes (91.4% et 83% respectivement) 

3) Chimiothérapie en situation avancée:

    Même en situation « palliative », une étude vient nous rappeler que la chirurgie reste le seul traitement curateur des STM et qu’il ne faut pas systématiquement baisser les bras lorsque des métastases pulmonaires surviennent dans le cours de la surveillance des patients opérés quelques années avant de leur tumeur primitive (Glogowski et al, abstract n°10088).
De façon très surprenante cette année (peut-être la première fois d’ailleurs), il s’agit de la seule communication scientifique présentant des données exclusivement chirurgicales dans les STM, ce qui est le comble pour une pathologie comme les STM !
Cette étude démontre que 29% des patients métastatiques opérés (294 résections pulmonaires, 159 patients, plusieurs thoracotomies successives pour certains) sont en vie à 5 ans. Ces patients présentent le plus souvent moins de 4 métastases, ont bénéficié d’une résection complète de leurs métastases avec un intervalle libre entre le diagnostic et la rechute métastatique supérieur à un an. Rien de très novateur mais important pour la prise en charge de nos patients.

    Même en présence de localisation exceptionnelle, une autre étude vient nous rappeler également que la qualité de l’exérèse initiale conditionne l’avenir des patients : les patients ayant un sarcome cardiaque primitif et ayant bénéficié d’une exérèse R0 ont une survie médiane de 36 mois vs 17 mois pour les exérèses marginales ou incomplètes (Isambert et al, abstract n°10093). A noter que la taille médiane de ces STM au moment du diagnostic est de 6 cm (jusqu’à 10 cm !), qu’ils sont préférentiellement situés au niveau des oreillettes (74% des cas), multifocaux dans 10% des cas et que les 2 sous-types histologiques les plus fréquemment rencontrés sont les angiosarcomes et les sarcomes indifférenciés.

  • Nouvelle drogues/thérapeutiques ciblées
  1.  Le pazopamid (GW786034, Glaxo) : Inhibiteur de VEGF, PDGF et KIT, le pazopamib avait été testé chez 142 patients à la dose de 800 mg par jour dans une phase II rapportée à l’ASCO en 2007 (Sleijfer et al, abstract 10031) avec des résultats très encourageants en termes de Survie Sans Progression à 3 mois (sauf les liposarcomes). L’étude randomisée (Palette) comparant ce même schéma thérapeutique à un placebo (randomisation 2 :1, sans cross-over) a été rapportée cette année (Van Der Graaf, abstract n°LBA10002) : c’est l’un des scoops de cette année : 369 patients (13 pays, 72 centres) pré-traités par anthracyclines (pas plus de 4 monothérapies successives ou 2 polychimiothérapies) ont été inclus entre 2008 et 2010. Les toxicités rencontrées avec le pazopamid sont principalement la fatigue (13% de grade 3 mais 5% de fatigue de grade 3 dans le groupe placebo !), les diarrhées (5% de grade 3), l’hypertension (7% de grade 3). Le taux de réponse objective est de 6% dans le bras pazopamid contre 0% dans le bras placebo (67% de SD vs 38%). La Survie Sans Progression dans le bras pazopamid est augmentée de 200%, de 7 à 21 semaines (p>0.0001) et la survie globale d’un mois (p=0.17). C’est la première étude mondiale dans les sarcomes qui démontre scientifiquement parlant une efficacité anti-tumorale des facteurs anti-angiogéniques ciblant le VEGFR. Allons-nous vers un enregistrement du pazopamid dans les STM ? Ces résultats pourraient engendrer la première étude adjuvante dans les STM de haut grade (pazopamid vs placebo), actuellement en cours de discussion.
     
  2. Les inhibiteurs mTor : les analogues de la rapamycine, inhibiteurs de la voie mTOR, bloquant la voie intra-cellulaire AKT/mTOR/S6kinase étaient à l’honneur cette année dans les STM  avec deux communications orales et deux posters discussions : 1) Le ridaforolimus (AP-23573, Ariad) : faisant suite à la phase II rapportée en 2007 (Chawla et al, abstract 10076), les résultats de la phase III randomisée (Succeed trial) en double aveugle versus placebo étaient très attendus : il s’agissait de la première étude testant une thérapeutique ciblée en maintenance chez des patients non progressifs sous chimiothérapie conventionnelle (1ère à 3ème ligne de chimiothérapie) (Chawla et al, abstract n°10005) : 711 patients ont été inclus dans cette étude : la Survie Sans Progression médiane est significativement augmentée de 3.1 semaines (reviewer indépendant) ou de 7.7 semaines (investigateur) sans augmentation significative de la survie (deux mois). En médiane les tumeurs sous ridaforolimus se stabilisent à l’arrêt de la chimiothérapie (-1.3%) alors qu’elles progressent lentement sous placebo (+10.3%). Tous les sous-groupes bénéficient du ridaforolimus. 61% des patients développent dans le bras thérapeutique une mucite dont 9% un grade 3 et 6 décès en rapport avec des problèmes pulmonaires sont à déplorer dans le bras ridaforolimus. 2) Une association de sirolimus et d’endoxan a également été testée dans les STM métastatiques (Schuetze et al, abstract 10003) : l’endoxan per os ne semble rien apporter de plus au sirolimus (1 PR sur 47 patients évaluables) ; 3) Enfin, à noter deux phase I testant l’association temserolimus plus irinotecan (Movva et al, abstract n°10027) et l’association temserolimus plus anthracycycline liposomale (Loeb et al, abstract n°10026).
     
  3. Le cediranib : puissant antagoniste sélectif de la voie VEGF (anti-VEGF1, 2 et 3) et de KIT, le cediranib a été testé (30 mg/j) chez 36 patients (7 l’année dernière)  atteints de sarcome alvéolaire des parties molles (ASTS), entité sous-tendue par une translocation spécifique (X-17) (ASPL-TFE3), par une chimiorésistance initiale bien connue, par son caractère d’emblée métastatique ou tardif et par sa sensibilité déjà connue aux anti-VEGF (ASCO 08, Stacchiotti et al, abstract 10592, ASCO 09, Gardner et al, ASCO 2010, Palassini et al, abstract n°10014). Pratiquement tous les patients voient leurs lésions cibles diminuées sous traitement (sauf quelques rares cas), 40% d’entre eux atteignant la significativité radiologique (Réponse Partielle RECIST), d’autres se réduisant non significativement pour un bénéfice clinique de 78% à 6 mois (Kummar et al, abstract n°10001). Pratiquement tous les patients ont une amélioration métabolique (FDG-PET ou IRM fonctionnelle) sous traitement qui down-régule l’expression de gènes impliqués dans la vascularisation comme FLT1, KDR, ESM1 ou l’angiopoiétine 2. Allons-nous vers un enregistrement direct du cediranib dans cette niche de STM ?
     
  4. Le brivanid (BMS-582664) : Inhibiteur de VEGFR1, 2, 3 et de FGF1, 2, 3, le brivanid a été testé chez 251 patients multi-prétraités. Administré à la dose de 800 mg/j, les patients obtenant une stabilisation de leur maladie étaient randomisés (76 au total) entre poursuite du brivanid et placebo (possibilité de cross-over), le tout stratifié sur l’expression de FGF2 en immunohistochimie (Schwartz et al, abstract n°10000). Si à 12 semaines, le taux de réponse est seulement de 2.8% (7 PR dont 3 dans les angiosarcomes), la Survie Sans Progression des patients recevant le brivanid et ayant un STM sur-exprimant FGF2 est significativement augmentée : 2.4 mois vs 1.4 mois. L’expression de FGF2 se voit dans tous les sous-types de STM. Comme tous les anti-VEGFR, les toxicités sont principalement l’hypertension (15% de grade 3-4) et la fatigue (10% de grade 3-4). A confirmer.
     
  5. Le denosumab (Amgen) : suite du scoop des ASCO 2008 et 2009 dans les tumeurs conjonctives, cette phase II mondiale actuellement en cours, possiblement d’enregistrement directe, dans les tumeurs à cellules géantes (TCGs) récidivantes ou localement avancées nécessitant un geste chirurgical mutilant (Blay et al, abstract n°10034 et Cleeland et al, abstract n°10037) : Les résultats intérimaires se passent de commentaires : 1) sur 73 patients présentant une TCG inopérable, 72 bénéfices cliniques (dont 2 RC et 42% de RP), 2) sur 23 patients opérables, 100% de bénéfice clinique, 3) A la 25ème semaine, 84% et 70% des 2 cohortes précédentes voit leur douleur diminuer de 2 points dans l’échelle de la douleur utilisée dans cette étude. Plus de 350 patients sont actuellement inclus dans cette étude, résultats définitifs certainement l’année prochaine.

  6. Les anti-IGFR1: déjà en grande partie abandonnés par les industriels compte-tenu des résultats des années précédentes, une dernière étude de phase II a été rapportée cette année (Shoffski et al, abstract n°10004) dans les PNET : même son de cloche avec le cixutumumab (ImClone, CP13-0707) qu’avec les autres IGF1R.  Pas moins de 111 patients (PNET, lipoS, SS, léiomyoS, rhabdomyoS) ont été inclus dans cette étude pour une médiane de Survie Sans Progression inférieure à 7 mois dans tous les sous-groupes de tumeurs sauf dans le liposarcome (12 mois) : évolution naturelle plus lente que les autres ou intérêt exclusif dans les liposarcomes ? L’ajout du temserolimus (25 à 37.5 mg) au cixutumumab (6 mg/kg IV) ne semble rien ajouter en termes d’efficacité en dehors d’une Réponse Complète intéressante (chez un patient ayant progressé sous un autre anti-IGF1R) et une Réponse Partielle chez 20 patients ayant un PNET (17 Ewing et 3 tumeurs desmoplastiques à petites cellules rondes) (Naing et al, abstract n°10031).
     
  7. L’imatinib : Plus de 13 ans après les premiers patients traités au monde par l’imatinib (LMC puis GIST), on trouve encore des niches ou l’imatinib semble efficace ! Après le dermatofibrosarcome, les fibromatoses agressives, les chordomes et les synovites villonodulaires pigmentées, deux autres indications potentielles cette année : 1) Les neurofibromes (Robertson et al, abstract n°10030) : 36 patients présentant des neurofibromes plexiformes (souvent invalidant et douloureux) ont reçu de l’imatinib, 440 mg/j chez les jeunes adultes, 800 mg chez les plus de 19 ans: une diminution d’au moins 5% de la taille des lésions a été observée chez 62% des patients ! La présence de cytokines circulantes sous imatinib étant de mauvais pronostic ; 2) Les sarcomes de Kaposi où les cellules de Kaposi infectées par l’herpes virus 8 (HHV8) expriment KIT et PDGFR (Koon et al, abstract n°10028) : 30 patients ayant un taux médian de CD4 de 263 ont été traités par imatinib : le taux de réponse objective est de 33%, soit un taux similaire à ceux obtenus avec la doxorubicine. Au contraire l’éverolimus (10 mg/j) pourrait réactiver l’HHV8 en cours de traitement (une seule RP/11 patients) (Porcher et al, abstract n°10067).
     
  8. Le sorafenib (nexavar®, Bayer), pan-tyrosyne kinase inhibant KIT, PDGFR, VEGFR et des serines/thréonine kinases (RAS/RAFMEK/ERK), le sorafenib a été testé, non pas seul cette année, mais en association avec la dacarbazine (1000 mg/m2) dans les léiomyosarcomes, les MPNST et les synovialosarcomes (D’adamo et al, abstract n°10025) : les doses de l’association ont du être diminuée rapidement compte-tenu de la toxicité notamment hématologique (1 décès toxique) : le taux de réponse est de 10% (RECIST), aucun bénéfice clinique dans les MPNST, 3/10 dans les synovialosarcomes, 6/17 dans les léiomyosarcomes, une Survie Sans Progression médiane de 77 jours et une survie globale de 13.2 mois : non révolutionnaire.
  • Anciennes drogues
  1. La trabectedine (Yondelis®, Pharmamar) : Aucune communication cette année sur la Trabectédine qui a obtenu son AMM dans les STM métastatiques en septembre 2007, après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracyclines et d'ifosfamide.

  2. Anthracyclines/alkylants : L'ASCO 2011, on l'a dit, signe la disparition des chimiothérapies conventionnelles. Très peu de communications sur les "vieilles drogues" de la famille des anthracyclines et des alkylants.   

    A noter juste :

-       Une série italienne sur le schéma très utilisé de l’autre coté des Alpes : ifosfamide, 1g/m2/j du J1 au J14 administré exclusivement aux liposarcomes : il semble que ce schéma thérapeutique soit plus efficace dans les liposarcomes bien ou dédifférenciés que dans les liposarcomes myxoides (Sanfilippo, abstract n°10023). On s’attendait plutôt à l’inverse. A noter que la neurotoxicité (surtout au cycle 1) de ce schéma thérapeutique dépend en grande partie à la clairance de la créatinine (Alam et al, abstract n°10087)

-       Une réactualisation de l’étude de phase II associant la doxorubicine (75 mg/m2 J1) au TH-302 (300 mg/m2 J1 et J8), nitroimidazole prodrogue de la moutarde bromo-isophophoramide (Cranmer et al, abstract n°10024) : 62 patients non prétraités inclus, la toxicité limitante est toujours cutanéo-muqueuse (35% des patients) et hématologique (23% de neutropénie de grade 3-4), 32% de réponse objective (2% de RC) le taux de contrôle tumoral à 6 mois est de 61% (56% dans la phase I-II de l’année dernière), la survie sans progression médiane est de 6.4 mois et la survie globale de 16.1 mois. Vers une étude randomisée ?

-       Une étude de phase II testant une doxorubicine liposomale non pégylées (sarcodoxome, DX-GP) chez des patients espagnols de plus de 65 ans (Lopez-Pousa et al, abstract n°10072) : administrée à la dose de 80 mg/m2 toutes les 3 semaines chez 37 patients, la toxicité limitante est principalement hématologique (16% de neutropénie fébrile) et l’asthénie (10% de grade 3-4). A noter 2 toxicités cardiaques dont une fatale. Le taux de réponse objective est de 30% avec une survie sans progression médiane de 3 mois et une survie globale 14.4 mois. Un amendement a été effectué pour pouvoir traiter des patients plus jeunes (45 ans et plus). A suivre ?

4) Quoi de neuf dans certains sous-types histologiques ?

1.     Les angiosarcomes/hémangioendotheliomes épithélioides

Les angiosarcomes sont des sous-types de sarcomes particulièrement agressifs puisque sur une série rétrospective du GSF-GETO portant sur 149 patients, 62% d’entres eux sont de grade 3 et 62% d’entres eux avec 26% de localisations secondaires au niveau osseux (plutôt rare dans les autres STM). L’utilisation d’une polychimiothérapie à base d’anthracyclines ou du taxol hebdomadaire confère aux patients un meilleur pronostic à long terme (pour un PS < 2).

Les angiosarcomes cutanés (scalp, peau) surviennent plus généralement chez des sujets plus âgés, de sexe masculin, mais sont moins souvent associés à des métastases synchrones (15%) que les angiosarcomes viscéraux ou profonds (60%). Cependant,  leur pronostic n’est pas forcément plus favorable car outre l’âge des patients, une exérèse R0 n’a pu être obtenu que chez 12% des patients dans cette série de Singapour (Glogowski et al, abstract n°10091).

Moins agressifs histologiquement, 54% des patients présentant ce sous-type histologique rare présentent également des localisations secondaires au diagnostic (Cioffi et al, abstract n°10079). Quels que soient les protocoles utilisés, les réponses objectives sont rarissimes (0% dans cette série sur 9 institutions) mais l’obtention de stabilisation prolongée est, par contre, fréquente puisque si la survie sans progression médiane n’est que de 4.8 mois (un peu plus chez les sujets de moins de 45 ans), la survie médiane est de 41 mois (4 fois plus que les angiosarcomes). Certains patients dans cette série sont d’ailleurs en vie 49 mois après (médiane) alors qu’ils n’ont pas encore reçu un quelconque traitement systémique. Certaines évolutions de ces HEE étant parfois excessivement indolentes, une surveillance rapprochée initiale sans traitement est d’ailleurs conseillée avant d’envisager des traitements plus agressifs en cas de progression documentée.

2.     les liposarcomes bien/dédifférenciés

L’impact de la chimiothérapie a été évalué sur 166 patients présentant ce sous-type histologique de STM (Toulmonde et al, abstract n°10071) : en première ligne, seules les anthracyclines engendrent des réponses objectives de type RECIST (supérieures avec une polychimiothérapie mais sans impact sur la survie). La survie médiane de la série entière est de 15.2 mois, seuls un état général supérieur ou égal à 2 (échelle ECOG) et la lymphopénie (<1000/mm3) sont corrélés à une survie globale défavorable. Des traitements palliatifs symptomatiques sont même à privilégier chez les patients ayant un état général altéré. Ce dernier est d’ailleurs le seul paramètre (avec le grade 3) défavorable corrélant le pronostic à long terme des 1797 patients (Database de l’EORTC couplée à celle du GSF-GETO) inclus dans les essais thérapeutiques en première ligne de chimiothérapie dans les sarcomes métastatiques (Penel et al, abstract n°10090).

3.     Les léiomyosarcomes

Confirmation de l’efficacité de l’association doxorubicine 75 mg/m2 J1 plus dacarbazine (400 mg/m2 J1, J2, J3) en première ligne de traitement dans les léiomyosarcomes métastatiques (Bitz et al, abstract n°10094) avec un taux de réponse objective de 57% et une survie sans progression médiane de 9 mois. L’ifosfamide étant dépouvue d’activité dans les léiomyosarcomes, l’association de choix en première ligne devra certainement être privilégier, la dacarbazine ayant une affinité toute particulière dans ce sous-type histologique de STM (toute localisation initiale confondue. Le temozolamide (75 mg/m2/j 21 j/28) semble également être une arme thérapeutique peu toxique et efficace dans les léiomyosarcomes en 2ème ou 3ème ligne thérapeutique (Marrari et al, abstract n°10074)

Les léiomyosarcomes exprimant la E-cadhérine ont par ailleurs une survie plus prolongée que ceux ne l’exprimant pas (Ravi et al, abstract n°10096), les léiomyosarcomes utérins étant de meilleur pronostic que les non utérins (Harunal rachid et al, abstract n°10095).

4.     Les fibromatoses/tumeurs desmoïdes

Pas grand-chose cette année sur cette tumeur bénigne à malignité locale par rapport aux autres années. A noter une étude testant le toremifène (180 mg/j) chez 27 patients évolutifs pour 50% environ d’entres eux à l’inclusion ou ayant une maladie stable volumétrique mais nécessitant une accentuation de la prise d’antalgiques pour l’autre moitié des patients (Fiore et al, abstract n°10033). A noter 22% de réponse objective (RECIST), y compris chez une patiente ayant progressé sous tamoxifène, 70% de stabilisation et amélioration symptomatique chez 79% des patients. La survie sans progression à 6 mois est de 76%. Il s’agit d’une nouvelle étude démontrant une activité non négligeable de l’hormonothérapie dans ces tumeurs qui sont de moins en moins opérées.

5.     Les rhabdomyosarcomes de l’adulte

-       Les rhabdomyosarcomes (RMS) de l’adulte (>18 ans) sont plus souvent des hommes (2 fois plus) avec un âge médian de 37 ans et une taille médiane au diagnostic de 8 cm (Bompas et al, abstract n°10070) : il s’agit d’une forme pléiomorphique dans 44% des cas (âge médian de 51 ans, le plus souvent dans les membres), alvéolaire dans 35% des cas (âge médian de 26 ans) et embryonnaire dans 21% des cas (âge médian de 25 ans, rarement dans les membres pour ces formes pédiatriques). Les formes « pédiatriques » reçoivent beaucoup plus de chimiothérapie (92% des cas) que les formes pléiomorphiques de l’adulte (58%) et les protocoles pédiatriques sont appliqués chez 62% des RMS alvéolaires/embryonnaires. La survie à 5 ans des RMS localisés est de 43%, 52% pour les formes embryonnaires, 20% pour les formes alvéolaires et 46% pour les formes pléiomorphiques. En analyse multivariée pour les formes localisées, la forme alvéolaire, un âge élevé, le sexe (masculin), la qualité de la résection, l’absence de radiothérapie et la non utilisation d’un protocole pédiatrique influencent négativement la survie des patients.

-       Les rhabdomyosarcomes sur-expriment Notch1 et Notch3 (Rota et al, abstract n°10068) et IGF1R (Malempati et al, abstract n°10069). A suivre.

-       Les rhabdomyosarcomes semblent enfin représenter le sous-type histologique où il existe le plus de discordances anatomo-pathologiques entre un diagnostic effectué hors centre de référence et un autre réalisé dans un centre de référence (Boston) (Raut et al, abstract n°10065). Dans cette même institution, 11% des patients adressés avec un diagnostic de STM sont en fait des néoplasies autres (lymphomes, mélanome…). Cela souligne l’importance des relectures systématiques de tous les cas de STM dans les centres de références (réseau RREPS actuellement en France soutenu par l’INCA).

6.     Les MPNST (Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor)

Une équipe américaine a comparé les caractéristiques de 57 patients ayant développé un MPNST dans un contexte de NF1 versus 118 patients ayant développé également un MPNST mais en dehors d’un contexte NF1 : les MPNST sur terrain génétique NF1 sont plus jeunes au diagnostic (39 vs 47 ans), de plus grande taille (9.8 cm vs 6.5 cm). Avec un traitement équivalent dans les 2 groupes (qualité de la chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie adjuvante) les patients ayant un MPNST sur terrain NF1 vont significativement moins bien que les autres (45% de survie à 5 ans vs 65%) (Johnson et al, abstract n°10066).

7.     Ostéosarcome de la mandibule

Il s’agit d’une entité rare (1/107) : Le GETTEC et le GSF ont colligé 93 cas d’ostéosarcome de la mandibule entre 1994 et 2004 : âge médian au diagnostic 37 ans, taille médiane au diagnostic 4.5 cm, 1/3 d’ostéosarcome conventionnel, 20% de chondroblastiques (Thariat et al, abstract n°10036). Une chimiothérapie d’induction de type ostéosarcome a été effectuée chez 70% de ces patients entrainant une bonne réponse histologique dans 30% des cas. Des marges d’au moins 0.5 mm ont été obtenues dans 56% des cas, plus fréquentes chez les bons répondeurs (p=0.045). Une radiothérapie a été proposée chez 26% des patients, plus souvent chez les patients avec des marges limites, sans visiblement d’impact sur le contrôle local. Le taux de survie à 5 ans est de 65%, influencé significativement par la qualité des marges obtenues lors de la chirurgie. Il faut donc traiter ces ostéosarcomes comme les autres avec une chimiothérapie d’induction et une chirurgie optimale. La place de la chimiothérapie post-opératoire et celle de la radiothérapie reste à définir.