Sarcomes des tissus mous (STM)

L’ASCO 2015 a été un excellent cru dans le domaine des sarcomes des tissus mous (STM). Il fallait aller chercher aussi bien du côté des posters/poster discussions qu’en séance plénière. Le concept des thérapeutiques ciblées inauguré avec les GIST à l’aube du troisième millénaire a incontestablement ouvert des horizons nouveaux dans le domaine des STM. Un meilleur démembrement biologique/cytogénétique des sarcomes en général font de chaque sous-type histologique une cible potentielle pour des nouvelles approches thérapeutiques qui verront leur essor dans les années à venir. Les voies de signalisations intracellulaires sont décortiquées dans chaque sous-type histologique et les essais thérapeutiques se basent désormais sur des anomalies moléculaires (causales pour certaines d’entre elles, secondaires pour d’autres). Mais l’année 2015 a surtout redonné une nouvelle dynamique pour les chimiothérapies conventionnelles.

 

1) Chimiothérapie/radiothérapie adjuvante

Aucune communication sur le sujet cette année. Il est vrai que dans ce domaine, il n’existe aucune étude actuellement en cours dans le monde, sauf l’étude française qui compare une radiothérapie adjuvante à une abstention thérapeutique après une chirurgie monobloc complète (R0) d’un sarcome des tissus mous localisé.

2) Chimiothérapie/radiothérapie néoadjuvante

L’utilisation d’un traitement systémique d’induction (chimiothérapie) ou d’une radiothérapie première dans les sarcomes localement avancés est fréquente dans les centres prenant en charge ce type de pathologie. Son impact sur la survie reste à démontrer et la sélection des patients pouvant en bénéficier à déterminer. Il n’existe toujours aucune nouvelle étude randomisée posant cette question en dehors de celle coordonnée par l’EORTC, ancienne et négative. Que faut-il retenir sur le sujet cette année ?

Une seule étude originale de phase I combinant une radiothérapie de type IMRT couplée à l’administration concomitante de sunitinib à doses croissantes (25 puis 37.5 mg) débuté deux semaines avant et poursuivi pendant la radiothérapie (28 séances de 1.8 Gy pour les extrémités) (J. Jakob et al, abstract 10541). La chirurgie était effectuée 5-8 semaines après la fin de l’association : 9 patients inclus, taille médiane au diagnostic 11 cm, pas de toxicité limitante, toxicité de grade 2 cutanée maximum, une lymphopénie de grade 4. Huit patients ont bénéficié d’une chirurgie complète R0, une seule chirurgie R1 (avec résidus). Deux patients sur 9 ont quand même dû être réopérés sur des complications locorégionales. Une réponse partielle observée, une seule progression RECIST, 3 réponses histologiques quasi-complètes (>95%). Dose recommandée de sutent®, 37.5 mg.

A noter que la radiothérapie préopératoire serait moins coûteuse que la radiothérapie post-opératoire selon un modèle statistique complexe de Markov intégrant les complications cutanées chroniques (M. X. Lu Qu et al, abstract 10548).

3) Sarcomes rétro-péritonéaux 

Trois communications sur le sujet cette année :

-       L’évaluation de la morbidité/mortalité liée à l’intervention proprement dite de ces tumeurs, évaluée sur 6 centres (6 centres européens et 2 centres américains) et portant sur plus de 1000 patients (D.C. Strauss, abstract 10557) : Taux de survie globale à 10 ans de 46%, 35% de reprise évolutive locorégionale toujours à 10 ans et 22% d’évolution métastatique. Dix-neuf patients (1.9%) sont décédés de complications post-opératoires, ce qui est finalement peu compte-tenu de la lourdeur de ce type d’intervention, 21% de toxicités de grade 3-4. Le taux de nouvelle intervention est de 10.5%. En analyse multivariée, toute complication post-opératoire impacte négativement la rechute locorégionale ainsi que survie globale, sans impact sur la rechute métastatique.

-       Le rôle de la radiothérapie après ou avant la chirurgie de ces tumeurs demeure inconnu. Près de 500 patients du registre SEER ont été analysés (J.E Bates et al, abstract 10559), 29.8% d’entre eux ont reçu une radiothérapie adjuvante. Ces derniers ont une survie médiane supérieure par rapport à ceux qui n’ont bénéficié que d’un geste chirurgical (36 vs 27 mois, p=0.023) et ce sont les hommes et les patients âgés qui bénéficient le plus de cette radiothérapie adjuvante. Quant à la radiothérapie pré-opératoire, elle améliorerait aussi la survie sans récidive dans une série rétrospective canadienne portant sur 121 patients (C.J Swallow et al, abstract 10572). Les résultats de l’étude randomisée (radiothérapie première suivie de chirurgie versus chirurgie seule) coordonnée par l’EORTC sont vivement attendus) afin de mieux définir le rôle de la radiothérapie dans les sarcomes rétro-péritonéaux.

4) Chimiothérapie en situation avancée 

            La chimiothérapie améliore la survie globale des patients présentant un sarcome des tissus mous avancé (S.J. Harris et al, abstract 10545) puisque la survie médiane des patients traités est de 19.3 mois versus 12.5 pour les patients non traités. Il ne s’agit pas d’une étude randomisée mais juste comparative au sein d’une même institution (Royal Marlsden, Londres, UK) évaluant l’impact des traitements systémiques sur 2747 patients divisés en 4 périodes. Ces 15 dernières années n’ont pas permis d’améliorer significativement la survie de ces patients (malgré l’arrivée de nouveaux produits) en raison principalement de l’âge plus avancé des patients gériatriques pris en charge dans nos centres, passant de 18 à 31% sur ces dernières années. A noter qu’en Angleterre, 50% des patients pris en charge ces dernières années ne reçoivent aucun traitement systémique en situation tumorale avancée, ceci pouvant aussi expliquer l’absence d’amélioration globale de la population étudiée sur cette dernière période…. Les sarcomes indifférenciés, les angiosarcomes et les sarcomes pléiomorphiques ont les moins bonnes survies.

 

• Nouvelle drogues/thérapeutiques ciblées

 

1.L’olaratumab (IMC-3G3, Lilly) est un anticorps monoclonal (IgG1) contre le récepteur alpha du PDGF, cible souvent impliquée dans les sarcomes des tissus mous et qui augmente l’activité de la doxorubicine dans les modèles précliniques de sarcome. Administrée à la dose de 15 mg/kg aux J1 et J8, l’olaratumab a été testé en association avec la doxorubicine (75 mg/m2 J1) et comparé à la doxorubicine seule dans une étude de phase II randomisée ouverte comportant 129 patients (W. D. Tap et al, abstract 10501). Le protocole prévoyait l’administration de 8 cycles consécutifs de doxorubicine (synergie prolongée dans les modèles précliniques). Les résultats sont impressionnants avec une augmentation du taux de réponse en faveur de l’association (18.2 versus 11.9%, non significatif), une augmentation non significative de la survie sans progression (6.6 versus 4.1 mois, p=0.061) mais un impact considérable sur la survie globale (25 vs 14.7 mois, p=0.0004). Le nombre de cycle médian de doxorubicine administrés est de 7 pour l’association et de 4 pour la doxorubicine seule. L’olaratumab était poursuivi après l’arrêt de la doxorubicine jusqu’à toxicité ou progression (nombre de cycles médian d’olaratumab administré en maintenance : 5 (1-68) et les patients progressant sous ou après la doxorubicine seule pouvait recevoir l’olaratumab (nombre de cycle médian, 4). Ce dernier augmente la toxicité hématologique de la doxorubicine sans augmenter l’incidence des épisodes de neutropénie fébrile. Nombre d’épisodes de toxicités de grade supérieur ou égal à 3 : 64% pour l’association, 54% pour la doxorubicine seule. Un protecteur cardiaque pouvait être administré selon la décision des investigateurs. Une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire a été observée chez 11.9% des patients avec l’association (dose médiane de doxorubicine administrée, 525mg/m2) versus 9% avec la doxorubicine seule (médiane 300 mg/m2). Les patients ayant un sarcome des tissus mous exprimant fortement le PDGFRa en immuno-histochimie seraient ceux qui bénéficient le plus de l’olaratumab. Comment expliquer un tel bénéfice en survie alors que nous sommes en première ou 2^ème ligne de traitement dans les sarcomes des tissus mous métastatiques (patients vierges de tout anthracyclines) ? Comportements différents des patients dans les lignes de traitements (chimiothérapie/ thérapeutiques ciblées) ultérieurs ? Il s’agissait certainement de la communication la plus intéressante dans les sarcomes des tissus mous cette année à l’ASCO. Une étude de phase III d’enregistrement va débuter dans les semaines à venir.

2. Le pazopanib (GW786034, GSK), inhibiteur de VEGF, PDGF et KIT a obtenu son autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis et en Europe en 2012, à la suite des résultats de l’étude de phase III randomisée Palette, rapportée à l’ASCO 2011 (Van Der Graaf, abstract n°LBA10002). Quoi de neuf cette année sur le sujet ? Un des mécanismes de résistance du pazopanib pourrait être une up-régulation du récepteur à l’endoglin sous l’effet de l’inhibition du VEGF. Le TRC105, anti-corps dirigé contre l’endoglin a donc été testé (de 8 à 10 mg/kg hebdomadaire) en association avec le pazopanib, 2 à 4 semaines après le début d’administration de ce dernier (S. Attia, abstract 10514).  Pas d’augmentation de la toxicité du pazopanib, juste quelques télangiectasies reliées au TRC105. Un patient présentant un angiosarcome (exprimant naturellement le recepteur de l’endoglin) est en réponse complète, 5 autres patients sur 18 ayant une réduction de plus de 10% du volume tumoral. Effet de l’association ou du pazopanib seul ? Une étude de phase II de confirmation est actuellement en cours. A noter que le pazopanib a été administré au Japon en première ligne métastatique (Survie sans progression identique qu’en 2-3^ème ligne), en association avec le denosumab pour les sarcomes des tissus mous avancés avec métastases osseuses (pas de toxicité supplémentaire) et dans certains liposarcomes (pas de différence avec les léiomyosarcomes) (H Narahara et al, abstract 10567). Pour être définitivement complet sur le sujet, une étude de phase II randomisée comparant en première ligne de traitement le pazopanib et la doxorubicine est actuellement en cours d’inclusion chez les patients de plus de 60 ans (V. Gruenwald et al, abstract TPS10576), couplée à une étude sur la qualité de vie.

3. Le regorafenib (Stivarga®, Bayer) : les résultats de l’étude randomisée coordonnée par le groupe sarcome français était attendue (Mir et al, abstract 10504) : pan-tyrosine kinase inhibant KIT, PDGFR, FGFR, le regorafenib a été comparé à un simple placébo dans quatre cohortes de patients prétraités (Liposarcomes, Léiomyosarcomes, Synovialosarcomes et autres sarcomes) avec crossing-over en cas de progression. Seuls les résultats dans les léiomyosarcomes (55 patients) et autres sarcomes (55 patients) étaient suffisamment matures pour être présentés. Ces derniers confirment l’efficacité des facteurs anti-angiogéniques dans les sarcomes des tissus mous (après ceux observés avec le pazopanib qui a obtenu une autorisation de mise sur le marché dans cette indication (en dehors des liposarcomes) en 2012) : pas de réponse objective dans les léiomyosarcomes avec le regorafenib (avec même une réponse partielle dans le bras placebo!) mais une survie sans progression à la limite de la significativité (p=0.07) en faveur du regorafenib (Survie sans progression augmentée de 2 mois, de 1.9 mois à 3.7) et une survie globale significativement améliorée (p=0.01), les courbes de survie se séparant à partir du 4^ème mois après la randomisation (et ce, malgré le cross-over). Résultats similaires dans le groupe de patients présentant « un sarcome des tissus mous autre que Léiomyosarcome, liposarcome et synovialosarcome » : 12% de réponses objectives avec le regorafenib (toujours une réponse partielle dans le groupe placebo…), une survie sans progression significativement augmentée (de 1 à 3 .7 mois, p=0.008) et une survie globale à la limite de la significativité statistique (p=0.06). Les toxicités du regorafenib sont similaires à celles observées dans les GIST avec le même schéma thérapeutique (160 mg/j, 3w/4) : fatigue, hypertension, toxicité cutanée et diarrhées. Les doses ont été diminuées chez environ la moitié des patients et le traitement définitivement stoppé pour toxicité chez 15% des patients. Une adaptabilité et une flexibilité des doses/schémas est indispensable, surtout chez les patients présentant un bénéfice clinique du regorafenib. Très peu de patients avaient reçu du pazopanib avant leur inclusion dans l’étude : une nouvelle cohorte de patients prétraités par cet anti-VEGFR va s’ouvrir prochainement, toujours dans le cadre de cette étude. Etude de phase III d’enregistrement à suivre ?

4. Le sunitinib (sutent®, Pfizer) a rarement été exploré dans les sarcomes des tissus mous en général mais plus souvent dans des sous-types histologiques sensibles aux facteurs anti-angiogéniques. C’est le cas encore cette année dans les sarcomes alvéolaires des parties molles, entité sous-tendue par une translocation spécifique (X-17), connue par sa chimiorésistance initiale, par son caractère d’emblée métastatique ou tardif et par sa sensibilité aux anti-VEGF (ASCO 08 et 09) (ASCO 08 et 09, Kummar et al, abstract n°10001, ASCO 2011 Gardner) : 16 patients ont reçu du sunitinib à la dose de 37.5 mg par jour (N. Hindi et al, abstract 10562), une réponse complète, 9 réponses partielles, 4 stabilisations tumorales et 2 progressions. La survie sans progression médiane est de 13 mois, 70% des patients ont une maladie contrôlée à 6 mois, la survie médiane n’est pas atteinte. Quatre patients ont développé des métastases cérébrales sous sunitinib mais ce dernier a été maintenu après le traitement locorégionale de ces dernières. Les anti-VEGFR représentent une arme thérapeutique indispensable dans ces sarcomes rares (1% des sarcomes des tissus mous).

5. Le crizotinib (Xalkori®, Pfizer), inhibiteur de ALK/MET a été testé sur 6 différentes tumeurs, toutes impliquant un possible réarrangement/ amplification de ALK ou de MET (P. Shoffski et al, abstract 10542) dont les sarcomes à cellules claires autrement appelés mélanomes des parties molles, qui ont fait l’objet de cette communication. Il s’agit d’une étude (CREATE) ambitieuse sur le plan logistique (blocs centralisés non retournables, FISH pour validation moléculaire) coordonnée par le STBSG de l’EORTC. Administré à la dose de 250 mg deux fois par jour chez 32 patients éligibles, aucune réponse objective n’a pu être observée sur les 12 premiers patients (critère principal de l’efficacité, plan de Simon en deux étapes), 7 stabilisations prolongées. Plus que les résultats eux-mêmes, c’est la capacité de monter de telles études (tumeurs différentes basées sur un profil génomique similaire) par des groupes coopérateurs qui doit être soulignée. Les résultats dans les autres strates seront rapportés ultérieurement (notamment les sarcomes alvéolaires des parties molles).

6. Le belinostat (PXD101, Spectrum Pharmaceuticals) est un nouvel inhibiteur HDAC qui a été testé en association avec la doxorubicine dans une phase I-II chez 41 patients avec une cohorte d’extension au palier 4 (belinostat 1000mg/m2 J1 à J5 plus doxorubicine 75 mg/m2 J5) (J. Vitfelle-Rasmussen et al, abstract 10516) : 13% de réponses objectives, plus 9 stabilisations tumorales, fatigue et nausées  observées chez 95% et 76% des patients. Pas d’interactions pharmacocinétique entre le bélinostat et la doxorubicine. Rappelons que le panobinostat, inhibiteur Hdac de chez Novartis, avait été testé chez 53 patients porteurs de sarcomes des tissus mous métastatiques multi-traités avec des résultats intéressants dans les tumeurs des cordons sexuels.

7.  PD-1/PD-L1 : il était temps ! Ce check-point immunologique a été exploré aussi dans les sarcomes des tissus mous. L’analyse de l’expression de PD-L1 (positif si >10%) a été rapportée sur une série de 82 patients présentant cinq différents sous-types histologiques de sarcomes des tissus mous (C. Kin, abstract 10565) : positivité dans 43% des cas, 100% dans les sarcomes épithélioides, 53% dans les synovialosarcomes, 38% dans les rhabdomyosarcomes, et 33% dans les sarcomes d’Ewing. Aucune expression dans les chondrosarcomes mésenchymateux. L’expression de PD-L1 est un facteur pronostique défavorable indépendant (survie globale à 5 ans de 48% versus 68%, p=0.017). Une étude testant le pembrolizumab (Keytruda®, Merck) (200 mg IV toutes les 3 semaines) est ouverte aux inclusions aux Etats-unis (SARC 028) dans les sarcomes des tissus mous et dans les tumeurs osseuses (2 cohortes) (M.A. Burgess et al, abstract TPS10578). Une étude devrait également voir le jour avec l’anti-PD-L1 d’Astra-Zeneca, via l’EORTC.

8.  Le tivozanib (Astellas) est un puissant anti VEGFR1, 2 et 3 de longue demi-vie. Testé en phase II chez 56 patients prétraités (de 1 à 4 lignes de traitement dont 24 patients ayant déjà reçu un facteur anti-angiogénique) à la dose de 1.5 mg/j 3 semaines de traitement sur 4, le bénéfice clinique observé est de58% (2 RO), survie sans progression médiane de 3.4 mois, survie globale de 9.2 mois (M. Agulnik et al, abstract 10515). A suivre

 

• Chimiothérapie
  

 

Une fois n’est pas coutume, la chimiothérapie conventionnelle était à l’honneur cette année. Les résultats de plusieurs grandes études randomisées étaient attendus, aussi bien en première ligne de traitement que chez les patients prétraités.

1. La trabectedine (Yondelis®, Pharmamar)

-       Pour la première fois, la trabectedine a été comparée à une autre chimiothérapie, la dacarbazine (Déticène®) dans les léiomyosarcomes et liposarcomes (L-sarcomes) (G. Demetri et al, abstract 10503) dans une  étude dont les résultats pourraient éventuellement permettre son enregistrement outre-Atlantique: 518 patients inclus, randomisation 2 :1, dacarbazine administrée à la dose de 1000 mg/m2, trabectedine selon le schéma classique (1.5 mg/m2 perfusion de 24 heures), objectif principal survie globale. Deux tiers des patients avaient un léiomiosarcome, la majorité des patients ont été inclus en 3^ème ligne (>40%) ou en 4^ème ligne (>40%) de traitement. Le nombre de cycles médian de trabectedine est de 4 versus 2 pour la dacarbazine. La trabectedine a été administrée pendant plus de 6 cycles chez 34% des patients (17% pour la dacarbazine) et plus de 12 cycles (maximum 28 cycles) chez 11% des patients (2% pour la dacarbazine). Réduction des doses de la trabectedine chez 35% des patients et augmentation de l’intervalle entre chaque cycle chez 57% des patients (40% avec la dacarbazine). Les taux de réponses objectives et de bénéfices cliniques (Réponse complète + Réponse partielle + Stabillisation de plus de 12 semaines) obtenus sont supérieurs avec la trabectedine. La Survie sans progression médiane est significativement augmentée chez les patients traités avec la trabectedine (4.2 mois) vs 1.5 mois avec la dacarbazine (p<0.001). La Survie sans progression à 6 mois est de 37% pour la trabectedine, 14% pour la dacarbazine. Tous les sous-groupes de patients bénéficient du yondelis® par rapport au déticène®. Au moment de l’analyse intérimaire (188 évènements/376 prévus), aucune différence n’est observée sur la survie globale avec une médiane de 12.4 mois pour la trabectedine et de 12.9 mois pour la dacarbazine, sans doute en raison du nombre important de produits administrés après progression tumorale dans l’un ou l’autre bras thérapeutique (dans plus de 50% des cas). Même si l’objectif principal n’est pas encore atteint, les résultats semblent suffisants à ce stade pour un éventuel enregistrement du produit aux Etats-Unis.

-       L’absence de toxicité cumulative de la trabectedine permet son administration sur de nombreux cycles. Dans une série rétrospective américaine sur deux centres référents portant sur 422 patients traités par trabectedine grâce à un programme compassionnel, 15% d’entre eux ont reçu plus de 10 cycles de traitement, 5% ont reçu plus d’une année de traitement (23% d’entre eux sans réduction de doses) et 2%, plus de deux années consécutives (E. J Davis, abstract 10551). Tous les patients sous traitement après un an de trabectedine ont un léiomyosarcome ou un liposarcome, les principales toxicités rencontrées chez ces longs répondeurs étant la fatigue et la myélosuppression.

-       La trabectedine est particulièrement active dans les liposarcomes myxoïdes. Le taux de réponses objectives, dans une série italienne de 62 patients, est de 58% avec de plus 29% de stabilisation tumorale. La médiane de survie sans progression est de 14 mois (R. Sanfilippo et al, abstract 10566). Chez les patients non progressifs au moment de l’arrêt de la trabectedine (pour différentes raisons, chirurgie, radiothérapie, refus du patient…) la reprise du traitement confère aux patients un bénéfice indiscutable : le temps jusqu’à la résistance secondaire sous trabectedine est de 48 mois (depuis le premier cycle de trabectedine administré).

2.L’éribuline (ET389, Eisai)

Inhibiteur de la polymérisation des microtubules, l’éribuline (1.4 mg/m2 en bolus aux Jour1 et Jour8 tous les 21 jours) avait démontré une plus grande activité dans les liposarcomes (46% de contrôle tumoral à 12 semaines) et dans les léiomyosarcomes (31.6%) dans la phase II initiale rapportée à l’ASCO en 2011 (Schoffski et al, abstract n°10031, Lancet Oncol 2011). Comme avec la trabectedine, l’éribuline a donc été comparée à la dacarbazine, toujours dans les L-sarcomes. (late-breaking abstract, P. Shoffski et al, abstract 10502) dans une phase III randomisée portant sur 452 patients prétraités (au-delà de la deuxième ligne de traitement) et dont l’objectif principal est la survie globale. Le taux de réponse objective est de 3.9% dans le bras eribuline et de 4.9% dans le bras dacarbazine. Plus de neutropénie de grade 3-4 hématologique avec l’éribuline mais moins de thrombopénie. Les médianes de survie sans progression sont identiques de 2.6 mois dans les deux bras thérapeutiques. Les patients traités par éribuline ont une survie globale significativement supérieure, 13.5 mois versus 11.5 mois pour la dacarbazine (P=0.019)

Comment interpréter ces résultats qui ont déjà été rapportés dans le cancer du sein métastatique avec l’éribuline ? Il est toujours difficile d’expliquer les raisons d’une augmentation de la survie globale sans augmentation de la PFS (l’inverse est plus facile) :

 - Plus d’un tiers des patients progressant sous éribuline ont reçu de la dacarbazine pouvant donc donner à ces patients deux mois supérieures de survie sans progression et donc de survie globale.

- Les patients progressant sous éribuline ont reçu un peu plus de traitement ultérieur (69.3% vs 62.9%).

- Certains sous-groupes de patients comme sont les hommes, les patients atteints de liposarcome et les patients PS0 bénéficient le plus de l’éribuline par rapport à la dacarbazine en termes de survie globale.

- Rôle de l’éribuline lui-même par son mécanisme d’action particulier ?

Quoiqu’il en soit l’objectif de l’étude a été atteint et il s’agit seulement de la 4^ème étude mondiale démontrant un avantage significatif en survie pour un produit donné en situation métastatique. Il est vraisemblable que les autorités de santé vont donner une suite favorable concernant l’extension de l’autorisation de mise sur le marché de l’éribuline dans les sarcomes des tissus mous. A suivre attentivement…

Ces deux études mettent en valeur les résultats de la communication d’une équipe française de Bordeaux (M. Savina et al, abstract 10547) qui pointent du doigt les dissociations entre les paramètres de contrôle tumoral (PFS, temps à la progression, temps jusqu’à échec thérapeutique) et la survie globale. Même si la survie sans progression est le moins « mauvais » paramètre des trois, quelle que soit la technique statistique utilisée, ce n’est pas un marqueur de substitution ou prérequis de la survie globale dans les sarcomes des tissus mous métastatiques.

3. Anthracyclines/alkylants

-       Il est et sera toujours certainement difficile de détrôner la doxorubicine en première ligne de traitement dans les sarcomes des tissus mous avancés. L’étude GeDDis est venue nous le rappeler (B.M Seddon, abstract 10500). Comparée à l’association préférée des américains (gemcitabine-taxotère, GT) dans une étude randomisée incluant 257 patients, la doxorubicine demeure incontournable. Même si la survie sans progression médiane (objectif principal) est identique dans les deux bras de traitement, aux alentours de 24 semaines, la doxorubicine est supérieure en termes de contrôle tumoral (65.9% versus 58.6%), simplicité d’administration, interruption du traitement due à une toxicité (2% versus 16%) et survie globale (71 versus 63 semaines). Comme pour la trabectedine, l’association Gemcitabine + Taxotère (GT) peut être proposée en première ligne si les patients ne peuvent pas recevoir une anthracycline. A noter que les patients de plus de 13 ans pouvaient être inclus dans cette étude. Une étude japonaise est actuellement ouverte aux inclusions comparant, en situation néo-adjuvante 3 cycles d’AI à 3 cycles de GT suivies de deux cycles supplémentaires après chirurgie de sarcomes des tissus mous localisés opérables (K. Tanaka et al, abstract TPS10575). Pour être complet une petite étude de phase II associant la doxorubicine à l’association GT selon un schéma Jour1 et Jour8 : 16% de réponses objectives, 40% de toxicité hématologique de grade 3-4 (A.E. Hendifar et al, abstract 10573). Le mieux est parfois l’ennemi du bien en situation palliative…

La toxicité maximale hématologique (grade 1-2 vs grade 3-4) survenant lors de l’administration de doxorubicine (75 mg/m2) n’est absolument pas corrélée au devenir des patients (S.Sleijfer et al, abstract 10544) dans une étude rétrospective de l’EORTC portant sur 557 patients traités en première ligne de traitement, aussi bien en termes de réponse objective, de survie sans progression et de survie globale. A noté que 47% des patients reçoivent au moins 6 cures de doxorubicine en première ligne de traitement dans les sarcomes des tissus mous avancés.

-       L’aldoxorubicine (INNO-206, CytRx Corporation) avait été à l’honneur l’année dernière. L’aldoxorubicine est attachée à un peptide (linker) se liant à l’albumine (ASCO 2014, Chawla et al, abstract 10502) qui, en théorie, libère ensuite la doxorubicine en intracellulaire (2% de doxorubicine circulante). Elle se comparait favorablement à la doxorubicine dans une étude de phase IIb randomisée comparant, en première ligne de traitement la doxorubicine (75 mg/m2 Jour1, 6 cycles) et l’aldoxorubicine (350 mg/m2 Jour1 qui correspond à une dose de 260 mg/m2 de doxorubicine, 6 cycles) aussi bien en termes de nombre médian de cycles administrés (6 versus 4), taux de réponses objectives (23% vs 0%), taux de réductions tumorales volumétriques (63.6% versus 39.4%) contrôle tumoral à 6 mois (45% versus 23%) et Survie sans progression médiane (5.7 versus 2.8 mois en relecture indépendante). En termes de toxicité l’aldoxorubicine entraine plus d’épisodes de neutropénie de grade 3-4 (40% versus 20%, mais épisode de neutropénie fébrile identique), mais moins de mucites de grade 3-4 (2% versus 11%). Confirmation cette année de l’absence de toxicité cardiaque avec ce produit sur 126 patients traités dans les phases I et II (Sant P. Chawla et al, abstract 10546). Certains patients ont reçu jusqu’à 21 cycles d’aldoxorubicine ! Aucune diminution de la Fraction d’Ejection Ventriculaire en dessous de 50%, aucune élévation significative de la troponine malgré une dose médiane administrée supérieure à 1500 mg/m2 d’aldoxorubicine (dose équivalente de doxorubicine de 4000 mg/m2). L’inclusion des patients dans l’étude d’enregistrement actuellement en cours va reprendre après un épisode de toxicité fatale. A suivre.

 

5) Quoi de neuf dans certains sous-types histologiques ?

1. Les PVNS : rappelons que la 4^ème preuve du concept thérapeutique (après l’imatinib dans les GIST et le dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand, et le denosumab dans les tumeurs à cellules géantes) avait été rapportée l’année dernière avec deux inhibiteurs du CSF1R dans les synovites villonodulaires pigmentées ou tumeurs à cellules géantes des tendons (PVNS/TCGT) sous-tendue par une translocation chromosomique spécifique t(1-2) (CSF1-COL6A3) dans 2/3 des cas entrainant un recrutement paracrine des macrophages via leur récepteur CSF : Le PLX3397 (Plexicon) petite molécule (Inhibiteur de Tyrosine Kinase) inhibant spécifiquement le CSF1R, KIT et Flt3 (ASCO 2014, W. Tap et al, abstract 10503) entrainant 60% de réponses RECIST, 79% de réductions tumorales selon le score TVS (Tumor Volume Score, adapté à la représentation volumétrique complexe des PVNS sur l’imagerie conventionnelle), amélioration fonctionnelle chez pratiquement tous les patients. Et le RG7155 (Roche), anticorps monoclonal dirigé contre le CSF1R qui le dédimérise (ASCO 2014, Cassier et al, abstract 10504) entrainant une réduction tumorale dans 100% des patients, amélioration fonctionnelle dans 100% des cas avec 78% de réponses métaboliques. Seul le PLX3397 semble poursuivre son développement avec une étude randomisée qui devrait débuter prochainement (PLX3397 versus placebo en situation préopératoire). Cette étude intégrera des questionnaires sophistiqués (PRO pour Patient Reported Outcome), outils critiques et pertinents qui évaluent tous les désagréments subjectifs et fonctionnels liés à cette maladie qui est difficilement mesurable avec les outils radiologiques conventionnels (H. Gelhorn et al, abstract 10521). A noter également cette année la réactualisation des résultats observés avec l’imatinib (Glivec®, Novartis), première thérapeutique ciblée ayant validée la preuve du concept dans cette pathologie (Cassier et al, abstract10561) : 49 patients traités, 2 réponses complètes, 8 réponses partielles (ORR : 20%), 37% de stabilisations tumorales. Les deux patients métastatiques n’ont pas répondu à l’imatinib (même maladie que les PVNS localisés ?) ; la survie sans progression médiane n’est toujours pas atteinte après un suivi médian de 2 ans environ. Pour les patients présentant une PVNS localement avancée et ne pouvant pas être inclus dans les essais à venir (anti-CSF1), l’imatinib 400 mg/j reste une valeur sûre.

2. Les tumeurs à cellules géantes : pratiquement chaque année à l’ASCO, depuis 2008, une communication scientifique porte sur les tumeurs à cellules géantes dont la prise en charge et le pronostic ont été radicalement modifiés par l’avènement du denosumab (Xgeva®, Amgen). Dans cette tumeur osseuse bénigne à malignité locale, les cellules géantes ostéoclatiques surexpriment RANK et les cellules stromales le RANK ligand. Le denosumab est un anticorps monoclonal contre RANKL qui inactive donc cette anomalie possiblement causale de cette tumeur. Plus de 500 patients ont été inclus dans une phase II mondiale qui a servi d’enregistrement de ce produit dans cette indication dans plusieurs pays. A noter cette année, un suivi prolongé de 43 patients traités dans un même centre (NS. Chawla et al, abstract 10528) avec une médiane de 159 semaines d’administration de denosumab dans des tumeurs inopérables : tous répondeurs mais tous avec une maladie stable selon les critères RECIST, 5% d’infections mandibulaires, 7% d’ostéonécrose mandibulaire, 2% de fracture atypique traumatique.

3. Les liposarcomes bien/dédifférenciés : outre l’amplification déjà connue de mdm2 et de CDKA dans ces liposarcomes, d’autres gènes ont été retrouvés mutés avec une plateforme Illumina HiSeq2000 (N. Somaiah, abstract 10550) : parmi ceux-ci l’EGFR et le gène NF2 qui sont des cibles « actionnables » par des traitements spécifiques.
Concernant le suivi des patients opérés de liposarcomes de faible grade de malignité (lipoma-like, ALT), il est totalement inutile et couteux de suivre ces derniers avec des radiographies du thorax et encore moins avec des scanners thoraciques. Aucun d’entre eux ne développe des métastases pulmonaires sur une série 163 patients opérés, le taux de survie à 10 ans est de 100% (R. Piana et al, abstract 10570). Enfin, un anti-HDM2 (MK-8242) réactive la voie p53 dans les liposarcomes (A. J. Wagner et al, abstract 10564) et a entrainé 2 PR, 31 SD et 8 PD chez 41 patients.

4. Les myxofibrosarcomes : la composante myxoide (+/-5%) au sein de ces tumeurs pourraient séparer nosologiquement parlant les myxofibrosarcomes (> 5%), moins agressifs) des anciens MFH pléiomorphiques (>5%) plus agressifs dans leur comportement (A. Y. Lee et al, abstract 10556).

5.  Les synovialosarcomes : de nouvelles mutations de gènes ont été retrouvées avec les nouvelles techniques de séquençage : KRAS, CCND1, SEPT9, KDR, RNF213, MLH1, ERBB4 associées également à des pertes du chromosome 3 ou des gains du chromosome 8 (dans 50% des cas). Vers de nouvelles approches thérapeutiques dans ce sous-groupe de sarcomes finalement plus hétérogène que l’on ne le pense (M. Vlenterie et al, abstract 10509) ? Parallèlement des techniques de détection des gènes de fusion peu couteuses (RT-PCR) se développent dans les sarcomes des tissus mous sous-tendus par une translocation chromosomique spécifique : 6 dollars par patient pour une série de gènes de fusion…. (E. Angot et al, abstract 10568). A suivre attentivement…

6.  Les chordomes : rarement à l’honneur, ces tumeurs chimio-résistantes développées à partir de la crête neurale ont fait l’objet d’une étude de phase II, coordonnée par le groupe sarcome français, testant le sorafenib (Nexavar®, Bayer), 800 mg/j, dans les chordomes avancés (N. Penel et al, abstract 10520) : 27 patients inclus, majorité de chordomes sacrés (77%), métastatiques dans 58% et souvent largement prétraités (chirurgie / radiothérapie /traitements systémiques). La survie sans progression à 12 mois est de 63% pour les rares patients non prétraités (avec une réponse partielle RECIST) et de 47.1% pour les patients prétraités. La survie globale est de 86% à 12 mois. Les chordomes viennent de faire l’objet d’une réunion transversale à l’EMA pour valider le concept de contrôle tumoral sans réduction volumétrique et établir des règles d’efficacité clinique en vue de l’enregistrement de produits « actifs » dans une maladie orpheline où aucune drogue n’est actuellement enregistrée dans cette pathologie.

7. Les ostéosarcomes extra-squelettiques (OES) : également rarement à l’honneur, ces tumeurs « osseuses » dans les « tissus mous » ont fait l’objet d’une grande étude rétrospective sur 147 patients, 112 avec une maladie localisée, 32 en situation métastatique (A. Longhi et al, abstract 10526) : âge médian de 53 ans, deux fois plus d’hommes, taille médiane au diagnostic de 10 cm, majorité de membres (12 viscéraux quand même). Ces ostéosarcomes se comportent plus comme des sarcomes des tissus mous que comme des ostéosarcomes : le taux de survie à 5 ans est de 62% pour les Ostéosarcomes Extra-Squelettiques localisés, influencé par la qualité du traitement local (chirurgie R0 vs R1, p=0.003), la taille tumorale (P=0.0007), et non pas ni par la radiothérapie, ni par la chimiothérapie en analyse multivariée.

8. Les dermatofibrosarcomes de Darier et Ferrand répondent bien à l’imatinib. Ceux avec une composante fibrosarcomateuse développent des métastases, composante retrouvée dans ces métastases (S. Stacchiotti et al, abstract 10553) ainsi que la translocation spécifique COL1A1-PDGFRb. Ces  patients répondent aussi bien à l’imatinib, 8 réponses sur 10. Tous les patients opérés de leurs métastases sous imatinib et mis en rémission complète ont rechuté ; la reprise de l’imatinib permet encore d’obtenir des réponses. Ces DFSP avec une composante fibrosarcomateuse ont un profil génomique différent des DFSP (expression de gènes impliqués dans la dissémination métastatique comme MCAM et TGM2). Ils représentent environ 9% de tous les DFSP dans une série de 270 patients (A.P. Fontana et al, abstract 10554). Ces derniers (non FS-DFSP) sont toujours guéris en cas de chirurgie complète R0. D’après l’équipe milanaise, une chirurgie R1 (avec résidus visibles) peut être acceptée en cas de chirurgie mutilante sur le plan cosmétique car une reprise chirurgicale large permet de rattraper ces patients.

9. Les fibromatoses/tumeurs desmoides : très peu de communications cette année sur cette tumeur bénigne à malignité locale par rapport aux autres années. Après l’activité remarquable du  sorafenib en 2011 (65% de réponse RECIST, 35% de stabilisation) (ASCO 2011, Gounder et al, abstract 10013) et le sunitinib en 2013 (26% de réponse objective, 42% de stabilisation) (ASCO 2013, Jo et al, abstract n°10589), c’est un inhibiteur de la gamma-secrétase (anti-Notch, PF-03084014) qui est à l’honneur cette année (S. Kummar, et al, abstract 10563) : 150 mg/j 3 sem/4, 1 PR et 16 SD sur 17 patients symptomatiques à l’inclusion (et non obligatoirement progressif après une ligne de traitement…).    

6) Divers 

Les mutations somatiques (Cancer Genome Atlas Sarcoma Project) les plus fréquemment retrouvés dans les sarcomes (242 patients analysés) sont la p53 (27,3%), l’ATRX (9.7%) et Rb1 (6.1%) (A.S Brohl et al, abstract 10508).