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ASCO 2014 : Extrait de "sarcomes des tissus mous & GIST" - Dr Axel Le Cesne, Gustave Roussy -Villejuif

 

Sarcomes des tissus mous (STM)

L’ASCO 2014 a été un bon cru dans le domaine des sarcomes des tissus mous (STM). Il fallait aller chercher aussi bien du côté des posters/poster discussions qu’en séance plénière. Le concept des thérapeutiques ciblées inauguré avec les GIST à l’aube du troisième millénaire a incontestablement ouvert des horizons nouveaux dans le domaine des STM. Un meilleur démembrement biologique/cytogénétique des sarcomes en général font de chaque sous-type histologique une cible potentielle pour des nouvelles approches thérapeutiques qui verront leur essor dans les années qui viennent. Les voies de signalisations intracellulaires sont décortiquées dans chaque sous-type histologique et les essais thérapeutiques se basent désormais sur des anomalies moléculaires (causales pour certaines d’entre elles, secondaires pour d’autres). Cette année, c’était les PVNS, synovite villonodulaire pigmentée qui étaient à l’honneur. L’année 2014 confirme aussi le déclin de la chimiothérapie conventionnelle et l’essor des thérapeutiques ciblées. Quelles sont les nouveautés dans le domaine des STM en 2014?

1) Chimiothérapie/radiothérapie adjuvante

  • Dans le débat permanent et toujours d’actualité sur l’intérêt d’administrer ou non une chimiothérapie adjuvante après exérèse d’un sarcome localisée au stade III de l’AJCC, une étude rétrospective a analysé le devenir de 12198 patients (database de 1998 à 2010) dont 29% d’entre eux ont reçu une chimiothérapie adjuvante (S Movva et al, abstract 10556) : la médiane de survie est de 84 mois pour ceux ayant reçu une chimiothérapie adjuvante vs 48 mois pour ceux n’en ayant pas reçu. Pour des raisons obscures, les sous-types de sarcomes considérés comme chimio-résistants n’ont pas été retenus dans l’analyse et seulement les patients opérés entre 2003 et 2005 ont été retenu dans cette analyse. Difficile de se prononcer sur la pertinence de ces résultats, même devant le poster…. Seules les études randomisées prospectives permettent de répondre à cette question cruciale, pour l’instant toutes négatives, y compris la seule méta-analyse sur données individuelles publiée à ce jour.
  • Pas d’autres études véritablement « adjuvantes » après exérèse d’un STM localisé, juste une étude « adjuvante » après exérèse complète de métastases de STM : il s’agit d’une phase II randomisée (136 patients inclus) comparant dans cette situation tumorale, un adjuvant inerte (OPT821) plus ou moins associé à vaccin gangliosidique ciblant GM2, GD2 et GD3, la création d’anticorps contre ces cibles pouvant limiter la diffusion de micrométastases (R.D. Carjaval et al, abstract 10520) : malgré une réponse sérologique (IGM et IGG) dans environ 50% des patients, la survie sans récidive et survie globale sont strictement identiques dans les deux bras thérapeutiques.

 

2) Chimiothérapie/radiothérapie néodjuvante

L’utilisation d’un traitement systémique d’induction ou d’une radiothérapie première dans les sarcomes localement avancés est fréquente dans les centres prenant en charge ce type de pathologie. Son impact sur la survie reste à démontrer et la sélection des patients pouvant en bénéficier à déterminer. Il n’existe toujours aucune nouvelle étude randomisée posant cette question en dehors de celle coordonnée par l’EORTC, ancienne et négative. Que faut-il retenir sur le sujet cette année ?

  • Une étude originale de phase I testant l’injection intra-tumorale de nanoparticules (NBTXR3) radio-sensibilisantes administrées 24 heures avant de débuter une radiothérapie conventionnelle sur 5 semaines (50 Gy) (S. Bonvalot et al, abstract 10563). Le volume de nanoparticules injecté est proportionnel au volume tumoral. A 20% de ce dernier, deux patients ont développé des douleurs de grade 3 aux sites d’injection déterminant la MTD. Le pourcentage de réduction tumorale moyen après la combinaison nanoparticules-radiothérapie semble proportionnel au volume de nanoparticules injectées (de 18% à 49% pour un volume de 2.5% à 10%, cette dernière étant le volume recommandé pour la suite de l’étude. A suivre attentivement.
  • Une étude de radiochimiothérapie concomitante portant sur 58 patients (taille médiane de 10 cm) comportant 2 cycles de mitomycine C (6 mg/m2), cisplatine (45 mg/m2 et doxorubicine 30 mg/m2) : le taux médian de nécrose tumorale sur la pièce opératoire est de 72.5% (range 5-100%), les fibrosarcomes étant les moins bons répondeurs histologiques, la survie sans évènement tumoral est de 71% à 3 ans, les patients ayant une réponse histologique favorable (> 90% de nécrose) ayant une meilleure survie sans récidive (M. Sridharan et al, abstract 10693).
  • La gemcitabine peut être administrée de façon concomitante à la radiothérapie : avec un schéma hebdomadaire à dose croissante (de 400 à 700 mg/m2) couplée à une radiothérapie conventionnelle de 50 Gy, une réponse histologique de plus de 90% a pu être observée chez 47% des 36 patients inclus dans cette étude. Très peu de complications post-opératoires. La survie à 5 ans de ces patients présentant un sarcome des extrémités est de 86%. La dose maximale de gemcitabine tolérée est de 700 mg/m2 (W. Tseng et al, abstract 10571).
  • Grâce à l’avènement des anti PD1/PDL1 dans de nombreux modèles tumoraux l’immunothérapie revient aussi en force dans les STM même si cette dernière n’en est qu’à l’état de balbutiement dans les STM. A noter cette année : 1) des injections intra-tumorales de cellules dendritiques autologues couplées à une radiothérapie néo-adjuvante (50 Gy) dans les STM localisés à haut risque de rechute (S. Raj et al, abstract 10519) : 32 patients ont été inclus dans cette étude phase I-II, 9/17 patients de la phase I ont développé une immunité anti-tumorale (11 à 42 jours après la fin des traitements). En comparant ces patients avec des séries historiques, le devenir des patients inclus dans cette étude semblent légèrement plus favorables que ces derniers, a suivre, 2) Concernant les anti PDL1 (DAKO), PDL1 est exprimés dans environ 65% des lignées cellulaires se STM, et dans 58% des cellules tumorales chez l’homme (50 patients testés avec des STM différents), ces mêmes tumeurs présentant des infiltrations de lymphocytes et macrophages, non corrélés à ce jour à la survie globale. A suivre, trop faible nombre de patients par sous-type histologique.

 

4) Sarcomes rétro-péritonéaux (TRP)

Très peu de communications sur le sujet cette année.

  • La différenciation « myogénique » des liposarcomes rétropéritonéaux bien différenciés ou dédifférenciés (1/3 environ des cas) leur confère un pronostic défavorable (plus de dissémination à distance). Vers une stratification de ces derniers dans les futures études ? (A. Gronchi et al, abstract 10588).
  • Les liposarcomes dédifférenciés hyperdenses, « vascularisées » sur le scanner initial répondent mieux (réduction volumétrique clinique dans 37% des cas) à une polychimiothérapie que ceux « non vascularisés » (aucune réponse) (N Somaiah et al, abstract 10583).

 

5) Chimiothérapie en situation avancée

Nouvelle drogues/thérapeutiques ciblées :

  • Le pazopanib (GW786034, GSK) : inhibiteur de VEGF, PDGF et KIT vient d’obtenir son AMM aux Etats-Unis et en Europe, à la suite des résultats de l’étude de phase III randomisée Palette, rapportée à l’ASCO 2011 (Van Der Graaf, abstract n°LBA10002). Quoi de neuf cette année sur le sujet ? Une étude rétrospective portant sur 44 patientes porteuses de sarcome utérin métastatique (léiomyosarcome dans 89% des cas), inclus dans les deux études coordonnées par l’EORTC (phase II puis Palette) (Ray-Coquard et al, abstract 106579) : la toxicité du pazopanib est similaire à celle observée dans les sarcomes des tissus mous, 68% des patientes en ont tiré un bénéfice clinique (5 RP (12%) et 25 SD), la PFS médiane est légèrement inférieure (3 mois) par rapport à celle observée dans les non sarcomes utérins (4.5 mois) mais la survie globale est plus longue (17.5 mois vs 11.5 mois). Confirmation par ailleurs d’une PFS inférieure observée dans les liposarcomes par rapport aux autres sous-types histologiques de STM dans une étude coréenne (K. Han Yoo et al, abstract 10586.
  • Le bevacizumab (Avastin®, Roche)premier facteur anti angiogénique utilisé en Oncologie dans de nombreux types tumoraux, son efficacité a été testée dans les angiosarcomes avancées pré-traités ou non (Penel et al, abstract n°10501) dans une étude de phase II randomisée non comparative où le bevacizumab était ajouté ou non au taxol hebdomadaire (90 mg/m2 pendant 6 cycles) devenu le traitement standard des angiosarcomes avancés, même en première ligne de traitement (recommandations ESMO 2012) : cette étude portant sur 50 patients confirme l’efficacité du taxol dans ce sous-type histologique (50% de réponses objectives, 57% de contrôle tumoral à 6 mois). L’adjonction du bevacizumab ne modifie en rien la réponse objective (réponse objective de 40% avec la combinaison) ni la PFS (médiane de 6.6 mois environ dans les 2 bras thérapeutiques) ni la survie globale des patients (19.6 mois pour le taxol hebdomadaire, 15.9 mois pour l’association), tout en augmentant significativement la toxicité. Le bevacizumab était également donné dans cette étude en maintenance.
  • L’éribuline (ET389, Eisai) : Inhibiteur de la polymérisation des microtubules, l’éribuline s’était particulièrement démontrée active dans les liposarcomes (46% de contrôle tumoral à 12 semaines) et dans les léiomyosarcomes (31.6%) (ASCO 2011, Schoffski et al, abstract n°10031), d’où l’étude randomisée de phase III comparant les l’éribuline et la dacarbazine dans les lipo et léiomyosarcomes) dont les inclusions sont terminées mais les résultats toujours attendus. Une nouvelle étude de phase II japonaise a été rapportée cette année (Y. Naito et al, abstract) : aucune réponse objective, PFS médiane de 5.5 mois dans les L-sarcomes, 2 mois dans les autres. Confirmation d’une plus grande activité de l’éribuline dans les L-sarcomes…en attendant les résultats de la phase III.
  • Anti-Aurora kinases : famille des serine/thréonines kinases, les Aurora kinases ont un rôle dans la maturation (Aurora-A) et la ségrégation (Aurora B) des centrosomes. Ces gènes sont fortement amplifiés dans les liposarcomes dédifférenciés et pléiomorphiques. Deux études de phase II ont été rapportées pour la première fois cette année à l’ASCO dans les STM : 1) l’Asilertib (MLN8237) avec 2 réponses objectives dans des angiosarcomes (MA. Dickson et al, abstract 10527) et 6 stabilisations prolongées (plus de 6 mois) sur 7 patients dont 3 liposarcomes), 73% de contrôle tumoral à 3 mois dans les liposarcomes, 2) l’ENMD-2076 (HH Loong et al, abstract 10528) avec 2 réponses partielles sur 14 patients et 1 stabilisation prolongée, bénéfice clinique de 27%). A suivre et à coupler avec de la biologie moléculaire encore un peu friable. Des études devraient voir le jour prochainement dans les angiosarcomes et les liposarcomes.
  • Les inhibiteurs mTor : les analogues de la rapamycine, inhibiteurs de la voie mTOR, bloquant la voie intra-cellulaire AKT/mTOR/S6kinase sont de moins en moins explorées dans les STM: tout au plus une petite étude de phase II randomisée où le temsirolimus est rajouté ou non à un anti-MEK (AZD6244) (Z. Eroglu et al, abstract 10526) : 69 patients inclus, 2.1 mois de PFS médiane avec la combinaison, 1.9 mois avec l’anti-MEK seul. L’adjonction du sirolimus à la gemcitabine hebdomadaire ne semble pas être l’avenir non plus des sarcomes tes tissus mous avancés : pas de réponse objective, PGS médiane de 1.9 mois (X. Garcia del Muro, abstract 10594). Vers la fin des inhibiteurs mTor dans les sarcomes des tissus mous malgré la présence fréquente de mutations de PTEN (DNA sequencing NGS), troisième gène le plus souvent muté après p53 et PIK3CA et avant APC, KRAS, RB et ATM, 1922 STM testés (S. Movva et al, abstract 10509).

 

6) Anciennes drogues

  • La trabectedine (Yondelis®, Pharmamar)

 

De nouveau, plusieurs communications intéressantes sur le sujet cette année :

1) Envoyée en abstract de dernière minute, l’étude japonaise comparant la trabectedine (1.2 mg/m2) aux meilleurs soins de support chez des patients pré-traités (maximum 4 lignes de chimiothérapie antérieure) présentant des sarcomes sous-tendus par une translocation chromosomique spécifique était très attendue (S. Takahashi et al, abstract 10524) : 73 patients inclus, taux de réponse objective de 8% (liposarcomes myxoides et chondrosarcome myxoïde extra-squelettique), PFS médiane multipliée par 6 pour les patients randomisés dans le bras trabectedine (5.6 mois vs 0.9 mois (p<0001), relecture indépendante de la progression), ce bénéfice s’observant dans toutes les catégories de sarcome, même si le nombre de patients par sous-type est  petit. Malgré l’administration de la trabectedine chez 29/36 patients progressifs randomisés dans le bras meilleurs soins de support, il existe une différence significative sur la survie globale en faveur du bras thérapeutique expérimental (médiane non atteinte pour la trabectedine, 8 mois pour les meilleurs soins de support, p=0.025). Il s’agit de la première étude mondiale démontrant un impact de la trabectedine sur la survie globale des patients et qui plus est, dans une cohorte de patients qui ne sont pas des L-sarcomes. Une étude similaire devrait voir le jour en France prochainement. Malgré la réduction des doses par rapport aux schémas européens, on observe 36% de neutropénie de grade 4, 60% d’élévation des ALAT de grade 3-4, témoignant une nouvelle fois de la sensibilité particulière de la population japonaise à des thérapeutiques métabolisées par le foie.

2) Il avait été rapporté l’année dernière que les patients non progressifs après 6 cycles de trabectedine et qui poursuivent le traitement au-delà vont significativement mieux que ceux qui arrêtent le traitement (étude Rétrospectyon, ASCO 2013, Le Cesne et al, abstract n°10563). Cette question a été évaluée de façon prospective par le Groupe Sarcome Français dans une étude de phase II randomisée. L’étude T-DIS confirme en tous points ces données : sur les 178 patients inclus en 2 ans dans cette étude (indication de l’AMM de la trabectedine), 53 (30% de la cohorte initiale) répondeurs après 6 cures ont été randomisés entre poursuite et arrêt du traitement : les patients qui poursuivent le yondelis® ont une PFS significativement supérieure à ceux qui l’ont arrête (7.2 vs 3.7 mois) (Le Cesne et al, abstract 10523). A noter que les patients qui reçoivent de nouveau de la trabectedine lors de la progression après l’arrêt du yondelis® ont de nouveau un effet bénéfique sur l’évolution de leur maladie avec un nombre médian de cycles administrés de 5, identique aux nombres médians de cycles administrés dans le bras continu après la randomisation. Les répondeurs à la trabectedine reçoivent donc un nombre médian de 11 cycles de trabectedine. La toxicité hépatique (élévation des transaminases, grade 3-4) survenant chez environ 40% des patients traités n’influence pas le devenir des patients (PFS et OS) (Vincenzi et al, abstract 10572). 

3) Il avait été rapporté à l’ESMO 2013 les résultats de l’étude espagnole (GEIS-20) comparant en première ligne de traitement la doxorubicine (75 mg/m2) à l’association doxorubicine (60 mg/m2) plus trabectedine (1.1 mg/m2 J1, 3h). Cette étude portant sur 114 patients s’est avérée négative en termes de PFS et OS (Martín-Broto J, et al. ECCO-ESMO. 2013: Abs Nº 3800). Cette étude avait été critiquée devant l’absence de stratification par sous-type histologique et par l’administration de la trabectedine avant celle de la doxorubicine (à l’opposé de l’étude de phase 1 pionnière). Une communication orale a porté cette année à l’ASCO sur des facteurs prédictifs éventuels de réponse à l’association trabectédine-doxorubicine (DT) et/ou à la doxorubicine seule (J Martin-Broto et al, abstract 10500) : les sarcomes p53+ ont une PFS significativement inférieure (1.33 vs 6.53 mois), les sarcomes exprimant FASR (impliqué dans les phénomènes apoptotiques) ont une survie prolongée (21 vs 8.33 mois). Lorsque l’on couple ces deux facteurs les différences sont encore plus remarquables : OS de 26.9 mois si FASR+ et p53- vs 4.5 mois si FASR- et p53+. Dans le groupe de patients traités par l’association DT les patients ayant un STM exprimant FASR ou CUL4A (impliqué dans la réparation cellulaire) ont une meilleure survie (21 mois) que ceux n’exprimant pas ces deux protéines (6 mois). L’expression de CUL4A est donc hautement prédictive de la réponse à la trabectedine. Autre biomarqueur prédictif d’une évolution favorable sous trabectedine, le polymorphisme de BRCA1 (A. Italiano et al, abstract 10598) : les patients ayant au moins un allèle de l’haplotype AAAG de BRCA1 confèrent aux patients une plus grande sensibilité à la trabectedine, 40.5% de contrôle tumoral à 6 mois vs 16.5% pour les autres haplotypes (p=0.01), impact également sur la survie globale (p=0.009). Pas d’impact de ces haplotypes dans une population témoin de sarcome localisé ou avancé traité par anthracyclines. A suivre attentivement

4) Si la « maturation adipocytaire » (diminution de la densité tumorale sur l’imagerie conventionnelle correspondant à une déplétion cellulaire et vasculaire à l’histologie) est un phénomène courant dans les liposarcomes myxoïdes traités par trabectedine, les liposarcomes dédifférenciés présentant ces mêmes caractéristiques tumorales sous yondelis® (sans réduction volumétrique tumorale) ont une survie sans progression pratiquement doublée (13 vs 7 mois) par rapport aux liposarcomes sans cette « maturation adipocytaire » radiologique (S.H Tirumani et al, abstract 10561).

  • Anthracyclines/alkylants

 

L’ASCO 2014, comme les précédentes années, voit disparaitre progressivement de l’arsenal thérapeutique les chimiothérapies dites conventionnelles. Très peu de communications sur les « vieilles drogues » de la famille des anthracyclines et des alkylants. A noter cependant :

Une étude de phase IIb randomisée comparant, en première ligne de traitement la doxorubicine (75 mg/m2 J1, 6 cycles) et l’aldoxorubicine (350 mg/m2 J1 qui correspondrait à une dose de 260 mg/m2 de doxorubicine, 6 cycles) doxorubicine attachée à un peptide (linker) se liant à l’albumine (Chawla et al, abstract 10502) qui, en théorie libère la doxorubicine en intracellulaire (2% de doxurubicine circulante) : 123 patients inclus sur 31 centres, randomisation 2 :1. Les résultats sont prometteurs, tous à l’avantage de l’aldoxorubicine : nombre médian de cycles administrés (6 vs 4), taux de réponses objectives (23% vs 0%, relecture indépendante), taux de réduction tumorale volumétrique (63.6% vs 39.4%) contrôle tumoral à 6 mois (45% vs 23%) et PFS médiane (5.7 vs 2.8 mois en relecture indépendante). En termes de toxicité l’aldoxorubicine entraine plus d’épisodes de neutropénie de grade 3-4 (40% vs 20%, mais épisode de neutropénie fébrile identique), mais moins de mucites de grade 3-4 (2% vs 11%), toxicité cardiaque (9.4% vs 0%, FEV < 50%). L’aldoxorubine seule se compare favorablement à l’association doxorubicine plus ifosfamide en comparaison historique. Vers un nouveau standard thérapeutique ? Une étude de phase III d’enregistrement en cours d’inclusion devra valider ces résultats. A suivre de très près.

Réactualisation de l’étude de phase II randomisée combinant la doxorubicine et des faibles doses (deux doses testées, 0.8 et 45 microg/m2) de TNFa administré de façon hebdomadaire en sous-cutané (Ferrari et al, abstract 10525). Si l’idée était originale, les résultats le sont moins : 69 patients inclus (1ère ou >2 ligne), le TNFa administré isolément est inactif (PFS de 1.4 mois, survie médiane de 4.7 mois), aucune réponse objective dans les deux bras avec doxorubicine (résultats même très décevants et surprenants en association avec les « fortes doses » de TNFa). Dans le seul bras qui a dépassé l’hypothèse statistique initiale (doxo 60, TNFa 0.8 mg/m2), souvent des patients vierges de traitement par anthracyclines, la PFS médiane est de 4.8 mois et la survie globale de 9.8 mois.

Les schémas d’administration optimaux de l’ifosfamide restent toujours à définir. Les perfusions continuent sur 14 jours (1g/m2 en perfusion continue) sont de plus en plus d’actualité et utilisées : bénéfice clinique de 64% dont 25% de réponses objectives sur une série de 51 patients, avec 53% de neutropénie de grade 3-4 (A.S Singh et al, abstract 10596)

7) Quoi de neuf dans certains sous-types histologiques ?

  • Les angiosarcomes / hémangioendotheliomes épithélioides

 

Plusieurs communications dans ce sous-type histologique.

Les angiosarcomes épithélioides sont peut-être mois agressifs que leur homonyme non épithélioïde d’après une série italienne portant sur 51 patients avec une survie à 5 ans de 68% après la résection initiale (S. Stacchiotti et al, abstract 10578), contre 35% pour les non épithélioïdes (S.P D’Angelo et al, abstract 10568). L’AMG386 (trebananib), antiangiopoiétine 1 et 2, n’entraine aucune réponse objective sur 16 patients inclus dans cette phase II (S.P. D’Angelo et al, abstract 10568)

Les hémangioendothéliomes épithélioïdes (HEE) sont à l’opposé souvent des maladies plus indolentes qui relèvent plus d’un geste chirurgical en cas de lésion localisée et dans un premier temps une surveillance dans les HEE métastatiques. Dans la plus grande série jamais rapportée (606 patients, SEER database de 1973-2010), l’âge supérieur à 40 ans, les HEE de grade 2, taille tumorale initiale de plus de 5 cm et la présence de localisations secondaires sont des facteurs pronostiques défavorables indépendants (M.R Muppidi et al, abstract 10584). 

Deux nouveaux gènes ont été retrouvés impliqués dans la tumorogénèse des angiosarcomes : le PTPRB et le PLCG1, régulateur de l’angiogénèse, retrouvés mutés dans respectivement 26% et 10% des angiosarcomes testés (S. Behjati et al, abstract 10511) et pouvant correspondre à deux nouveaux gènes récessifs dans ces sous-types histologiques de STM. Même résultats observés avec le Whole Exome sequencing (WES), altérations génétiques pouvant être corrélées à la survie de ces patients lorsque des thérapeutiques ciblées sont utilisées (V. Ravi et al, abstract 10512).

  • Les PVNS : Synovites Villonodulaires Pigmentées

 

Rappelons que l’imatinib avait été démontré une certaine efficacité (19% de réponses objectives) dans ces synovites villonodulaires pigmentées ou tumeurs à cellules géantes des tendons (PVNS/TCGT). Après le premier « proof of concept » thérapeutique dans cette entité rare (Blay et al, Annals of Oncol, 2008) sous-tendue par une translocation chromosomique spécifique t(1-2) (CSF1-COL6A3) dans 2/3 des cas entrainant un recrutement paracrine des macrophages via leur récepteur CSF, il était tentant de tester les premiers inhibiteurs du CSF1R.

  1. Le PLX3397 (Plexicon) est une petite molécule (TKI) inhibant spécifiquement le CSF1R, KIT et Flt3 (W. Tap et al, abstract 10503) : 21 patients évaluables (âge médian de 46 ans) inclus dans cette étude, administration orale de 1000 mg/j, contrôle tumoral chez tous les patients sauf 1, 79% de réduction tumorale selon le score TVS (Tumor Volume Score, adapté à la représentation volumétrique complexe des PVNS sur l’imagerie conventionnelle), 60% de réponse partielle (RECIST), amélioration fonctionnelle chez tous les patients sauf un. A noter cependant une toxicité non négligeable (tout grade) de type fatigue (78%), décoloration des cheveux (74%), nausées (65%), arthralgie (39%) et diarrhée (30%). A noter également 26% de dysgueusie de grade 3-4 et 26% d’œdème péri-orbital de grade 3-4. Une phase III randomisée est en cours d’élaboration (vs placebo ? AINS ? imatinib ?).
  2. Le RG7155 (Roche) est un anticorps monoclonal dirigé contre le CSF1R qui le dédimérise (Cassier et al, abstract 10504) : 18 patients évaluables inclus dans cette étude de phase I (escalade de dose de 900 à 2000 mg, IV tous les 15 jours, cohorte d’expansion à 1000 mg), dont certains pré-traités par imatinib/nilotinib. Réduction tumorale observée dans 100% des patients, amélioration fonctionnelle dans 100% des cas, 70% de réponses partielles sur l’imagerie conventionnelle, 78% de réponses métaboliques, un seul patient a reprogressé sous traitement, diminution de l’expression du CSF1R sur les biopsies tumorales effectuées après 2 injections (J28), augmentation du CSF1 circulant sous traitement et diminution de la population monocytaire CD14+ et CD16+. Egalement avec le RG7155, 68% d’asthénie (tout grade), 59% d’oedème péri-orbital, 45% d’œdème périphérique, 45%de prurit, 32% de rash cutané et 32% de nausée. Vers une comparaison d’un « ib » (Plexicon) et d’un « ab » (Roche) ? Il faudra bien sélectionner les patients à inclure dans ces futures études car il ne faut pas oublier que les PVNS sont des tumeurs bénignes la grande majorité d’entre elles « guéries » par une chirurgie adaptée exclusive.

Il s’agit cependant, tout simplement, du 4ème « concept thérapeutique » dans les tumeurs mésenchymateuses après l’imatinib dans les GIST et le dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand, et le denosumab dans les tumeurs à cellules géantes. Le cinquième est en attente...

  • Les tumeurs à cellules géantes : pratiquement chaque année à l’ASCO, depuis 2008, une communication scientifique porte sur les TCGs dont la prise en charge et le pronostic ont été radicalement modifiés par l’avènement du Denosumab (Amgen). Dans cette tumeur osseuse bénigne à malignité locale, les cellules géantes ostéoclatiques surexpriment RANK et les cellules stromales le RANK ligand. Le dénosumab est un anticorps monoclonal contre RANKL qui inactive donc cette anomalie possiblement causale de cette tumeur. Plus de 500 patients ont été inclus dans une phase II mondiale qui a servi d’enregistrement de ce produit dans cette indication dans plusieurs pays. Cette année, c’est l’évaluation radiologique de la réponse par le PET-scan qui a été rapportée (Skubitz et al, abstract 10505)  sur 26 patients évaluables : une amélioration du PET-scan est observée chez tous les patients après un intervalle moyen de 68 jours à partir de la première injection de denosumab, celle-ci se poursuivant dans le temps sur les PET-scan successifs. Cette amélioration observée sur le PET précède la réponse RECIST ou la calcification tumorale, phénomène tout à fait pathognomonique des répondeurs au denosumab.
  •  Les liposarcomes bien/dédifférenciés : l’aplidine (Pharmamar, 5 mg/m2 tous les 15 jours) s’est avéré totalement inefficace dans une étude de phase II du GSF malgré un rationnel préclinique séduisant (A. Italiano et al, abstract 10690) : pour être efficace l’aplidine requiert une voie JNK activée, ce qui est le cas dans les liposarcomes dédifférenciés (forte activation de la voie JUN/JNK) : une seule stabilisation sur les 17 premiers patients inclus. Compte tenu de la faible chimio-sensibilité des liposarcomes bien différenciés, autant développer tous nos efforts dans la prise en charge initiale des patients porteurs de liposarcomes en général, qui, lorsqu’elle est effectuée selon les recommandations de bonnes pratiques cliniques, améliore la survie globale de ces patients (O ; Derbel et al, abstract 10581).
  • Les rhabomyosarcomes : entité histologique particulièrement chimio-résistante, seule la gemcitabine hebdomadaire semble tirer son épingle du jeu dans des comparaisons rétrospectives sur une série italienne de 36 patients (M ; Libertini et al, abstract 10592)
  • Les angiomyxomes sont des maladies pelvi-périnéales survenant en grande majorité chez des femmes jeunes (âge médian 43 ans) dont le pronostic dépend principalement de la qualité de l’exérèse initiale : dans une série italienne de 31 patients, 21% ont présenté une récidive loco-régionale dans les 2 premières années de suivi dans la cohorte de patients ayant bénéficié d’une exérèse R0/R1 (R Sanfilippo et al, abstract 10585). Confirmation de l’hormono-sensibilité de ces tumeurs présentant des récepteurs hormonaux positifs avec 2 réponses complètes, 3 réponses partielles et 2 stabilisations prolongées. Comment intégrer ces traitements hormonaux autour des traitements loco-régionaux ?
  • Les tumeurs desmoplastiques à petites cellules rondes (DSRCT) : appartenant à la famille des PNET (tumeurs neuro-ectodermiques périphériques) et présentant une translocation chromosomique spécifique t(11-22) différente des sarcomes d’Ewing, il s’agit d’une maladie redoutable (60% des patients métastatiques au diagnostic) se développant dans la cavité abdominale dans 94% des cas et touchant des hommes jeunes (80%, âge médian, 22 ans). Plus grande série rétrospective jamais rapportée, celle du Memorial de New York cette année, portant sur 191 patients prise en charge sur 16 années consécutives (A.N. Shoustari et al, abstract 10582) : la survie globale médiane est de 2.4 ans dans cette série, les patients longs survivants étant ceux qui ont bénéficié d’une chirurgie R0, radiothérapie post-opératoire et une chimiothérapie de type Ewing, aussi bien en induction qu’en adjuvant, traitements qui repoussent la rechute sans forcément la prévenir (très peu de longs survivants au delà de 10 ans. On attend urgemment des thérapeutiques ciblées dans cette pathologie.