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ASCO 2013 : Phase Ib de l’étude du RG7112 évaluant la doxorubicine dans les sarcomes des tissus mous avancés.

Abstract n°10514

Auteur(s) : Sant P. Chawla, Jean-Yves Blay, Antoine Italiano, Martin Gutierrez, Axel Le Cesne, Carlos Alberto Gomez-Roca, Launce G. Gouw, Margaret von Mehren, Andrew Wagner, Robert G. Maki, Brian Higgins, Steven Middleton, Gwen L. Nichols, David Geho, Steven Blotner, Jianguo Zhi, Lin Chi Chen; Sarcoma Oncology Center, Santa Monica, CA; University Claude Bernard Lyon I, Centre Léon Bérard, Lyon, France; Institut Bergonié, Bordeaux, France; Hackensack University Medical Center, Hackensack, USA ; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Institut Claudius Regaud, Toulouse, France; Huntsman Cancer Institute, University of Utah, Salt Lake City, USA ; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, USA ; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, USA ; Mount Sinai School of Medicine, New York, USA ; Hoffmann-La Roche Inc., Translational Clinical Research Center, Oncology Translational Medicine Group, Nutley, USA ; Hoffmann-La Roche Inc., Translational Clinical Research Center, Nutley, USA. 

Contexte : Les données précliniques démontrent une activation de MIC-1 dépendante de la p-53 par Doxorubicine et l’inhibiteur de MDM2 : RG7112. Cette étude évalue la tolérance de la combinaison de la Doxorubicine avec le RG7112  patients atteints de sarcomes des tissus mous avancés ainsi que les paramètres  pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de cette combinaison. Méthodes : une étude phase 1b à doses croissantes 3+3 dose a été élaborée. Les patients présentant un sarcome des tissus mous avancés pour lesquels la Doxorubicine était considérée comme appropriée étaient éligibles. La doxorubicine était administrée en intra-veineuse à un dosage de 50 mg/m2 ou 60 mg/m2 le 1er jour, associée au RG7112 administré par voie orale à un dosage de 500mg ou 1000 mg QD pour 3 ou 5 jours (j1-3 ou j1-5) sur des cycles de 28 jours. La sécurité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique, incluant le sérum MIC-1 (indicateur d’activation de p53), ont été évaluées. Résultats : Au 15 janvier 2013, le recrutement pour l’étude était terminé avec 23 patients atteints de sarcomes des tissus mous avancés inclus; pour le cycle 1 les données de sécurité de 20 patients étaient disponibles pour un passage en revue préliminaire. Le recours aux facteurs de croissance granulocytaire (GCSF) a été imposé après étude du premier groupe de dosage (D 60 mg/m2+ RG7112 500 mg x 5 jours) en raison de neutropénie fébrile ou de neutropénie de grade 4. Sur les 20 patients pour lesquels les données de sécurité du cycle 1 étaient disponibles, une neutropénie a pu être observée chez 13 patients (12 de grade 3/4); et 5 patients ont présenté une neutropénie fébrile de grade 3/4 (dont 3 après GCSF obligatoire); 12 patients ont rencontré des problèmes de thrombocytopénie (9 de grade 3/4). Les paramètres pharmacocinétiques de la combinaison thérapeutique sont identiques aux valeurs observées pour un agent thérapeutique unique et n’ont pas démontré la moindre preuve d’interactions entre les deux molécules. Le sérum MIC-1 a rapidement atteint une concentration  bien meilleure que pour l’un des deux agents seuls. A ce jour, la meilleure réponse obtenue est la stabilisation de la maladie observée chez 8/16 patients ayant été évalués au cours d’une analyse intermédiaire. Conclusions : La combinaison thérapeutique associant la Doxorubicine au RG7112 aboutit à un taux élevé de neutropénie de grade 3/4 (60%) ou de thrombocytopénie (45%). L’analyse pharmacocinétique ne suggère pas que ces troubles soient liés aux changements métaboliques d’aucune des deux drogues. Cette combinaison démontre une apparente augmentation de l’activation de p53 par une élévation de la concentration de MIC-1 qui se révèlerait meilleure que les effets additifs des molécules seules. Les analyses des biomarqueurs, la sécurité, la pharmacocinétique, et les données de MIC-1 seront présentées.

Informations sur l’étude clinique : NCT01605526.