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ASCO 2013 : Impact du genre sur l’efficacité et la toxicité aigüe dans les sarcomes d’Ewing localisés à risque standard de rechute dans l’étude Euro-Ewing99-R1.

Abstract n°10031

Auteur(s): Hendrik Van Den Berg, Michael Paulussen, Nathalie Gaspar, Ian Lewis, Uta Dirksen, Bernadette Brennan, Gwenael Le Teuff, Jeremy Whelan, Andreas Ranft, Jean Marie Michon, Ruth Lydia Ladenstein, Perrine Marec-Berard, Lars Hjort, Keith Wheatley, Ian Robert Judson, Odile Oberlin, A. W Craft, Herbert Juergens, Marie-Cécile Le Deley, Euro-E.W.I.N.G. 99; Emma Children's Hospital/Academic Medical Center, Amsterdam, Pays-Bas ; Kinderklinik Datteln, Dattlen, Allemagne ; Institute Gustave Roussy, Villejuif, France; Alder Hey Children's NHS FT, Liverpool, Royaume-Uni ; Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Hospital, Muenster, Allemagne ; Royal Manchester Children's Hospital, Manchester, Royaume-Uni ; University College London Hospitals NHS Foundation Trust, London, Royaume-Uni ; Institut Curie, Paris, France; St. Anna Children's Hospital and Research Institute, Vienna, Autriche ; Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrie, Lyon, France; Lund University Hospital, Lund, Suède ; University of Birmingham, Birmingham, Royaume-Uni ; The Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, Royaume-Uni ; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Sir James Spence Institute, Newcastle upon Tyne, Royaume-Uni ; University Hospital of Muenster, Muenster, Allemagne.

Contexte : L’essai randomisé Euro-EWING99R1 a évalué la non-infériorité du cyclophosphamide versus traitements de consolidation à base d’ifosfamide (VAC vs VAI) chez les patients atteints de  Sarcome d’Ewing localisés à risque standard de rechute. Globalement, comparé aux traitements à base d’ifosfamide, l’efficacité du cyclophosphamide  a été jugée acceptable avec un hazard ratio des événements = 1.12 [0.89 - 1.41]. Basée sur une randomisation stratifiée selon les genres (masculin et féminin), l’influence du genre sur l’efficacité et la toxicité aigüe a également été explorée. Méthodes : L’impact du genre sur la survie sans événement, la toxicité aigüe by course, le transfert d’un bras de traitement à l’autre, et les doses cumulées d’agents alkylants ont été évalués à l’aide de modèles multivariables, comprenant des modalités spécifiques pour tester l’hétérogénéité des effets du traitement selon les sexes. Une analyse en intention de traiter a été réalisée. Résultats : 856 patients (509 hommes, 347 femmes) ont été recrutés entre 2000 et 2010: 425 ont reçu un traitement de consolidation à base d’ifosfamide et 431 du cyclophosphamide. Pas de différence significative de survie sans événement entre les deux sexes (p=0.33), même si une interaction marginale entre le traitement et le sexe a pu être observée (p=0.083): comparé à l’ifosfamide, le cyclophosphamide a été associé à une moins bonne survie sans événement chez les hommes, HR(Cyclo/Ifos) = 1.34 [0.96 - 1.86], tandis qu’on obtenait de meilleurs résultats chez les femmes avec ce même agent, HR = 0.83 [0.54 - 1.28]. De la même manière, les hommes avaient une moins bonne survie sans événement que les femmes avec le cyclophosphamide, Hazard ratio (H/F) = 1.42 [0.97 – 2.08], alors que les résultats par sexe étaient quasiment identiques avec les traitements à base d’ifosfamide, HR = 0.91 [0.62 – 1.33]. Les patients inclus dans le bras cyclosphosphamide présentaient davantage de toxicités hématologiques sévères tandis que des insuffisances rénales ont été plus fréquemment observées chez les patients ayant reçu des traitements à base d’ifosfamide. Les toxicités sévères étaient plus fréquentes chez les femmes que chez les hommes, quel que soit le type de toxicité, sans interaction significative entre les effets du traitements et le genre. 30 patients ont basculé du bras ifosfamide vers celui du cyclophosphamide (21 femmes, 9 hommes) principalement en raison de toxicités rénales, et 3 sont passés de l’ifosfamide au cyclophosphamide (1 Femme, 2 Hommes). Une réduction de la dose cumulée d’agents  alkylants >20% a été plus fréquente chez les femmes (15% vs 9%, p=0.01), sans différence majeure entre les deux bras (13% Ifosfamide vs 10% cyclo, p=0.21). Conclusions : L’interaction marginale entre le genre et le type d’agent alkylant sur la survie sans événement doit être validée sur des données externes. Les différences de taux de toxicités aigües et d’observance ne pouvant être des explications suffisantes. Les effets de l’activité/polymorphisme sexe-dépendant des enzymes métaboliques (e.g. connu pour CYP2B6) de l’ifosfamide vs cyclophosphamide doivent être explorés. Information sur l’étude clinique : NCT00020566.