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ASCO 2013 : Extrait de "Sarcomes des tissus mous & GIST" - Dr Axel Le Cesne, Institut Gustave Roussy (Villejuif).

L’ASCO 2013 n’a pas été un excellent cru dans le domaine des sarcomes des tissus mous (STM). Il fallait plus chercher du côté des posters/poster discussions que dans les séances des communications orales. Le concept des thérapeutiques ciblées inauguré avec les GIST à l’aube du troisième millénaire a incontestablement ouvert des horizons nouveaux dans le domaine des STM. Un meilleur démembrement biologique/cytogénétique des sarcomes en général font de chaque sous-type histologique une cible potentielle pour des nouvelles approches thérapeutiques qui verront leur essor dans les années qui viennent. Les voies de signalisations intracellulaires sont décortiquées dans chaque sous-type histologique et les essais thérapeutiques se basent désormais sur des anomalies moléculaires (causales pour certaines d’entre elles, secondaires pour d’autres). L’année 2013 confirme le déclin de la chimiothérapie conventionnelle et l’essor des thérapeutiques ciblées. Quelles sont les nouveautés dans le domaine des STM en 2013 ?

1) Chimiothérapie/radiothérapie adjuvante

Aucune communication véritable cette année sur la chimiothérapie ou la radiothérapie adjuvante. Juste une analyse de la base de données du Groupe Sarcome Français (3369 patients) venant confirmer que la radiothérapie adjuvante diminue significativement le risque de rechute locale (p<0.001) (Italiano et al, abstract n°10575), et que la chimiothérapie adjuvante un impact significatif sur la survenue de métastases dans les grades 3 et non dans les grades 2 (p<0.001). Même son de cloche sur le rôle de la radiothérapie après exérèse d’un lipoma-like (liposarcome bien différencié de faible grade de malignité) où la radiothérapie diminue significativement le risque de développer une rechute locale même si les indications de radiothérapie sont disparates d’un centre à l’autre et ne concernent pas les mêmes patients (Cassier et al, abstract n°10582)

2) Chimiothérapie/radiothérapie néodjuvante

L’utilisation d’un traitement systémique d’induction ou d’une radiothérapie première dans les sarcomes localement avancés est fréquente dans les centres prenant en charge ce type de pathologie. Son impact sur la survie reste à démontrer et la sélection des patients pouvant en bénéficier à déterminer. Il n’existe toujours aucune nouvelle étude randomisée posant cette question en dehors de celle coordonnée par l’EORTC, ancienne et négative. Que faut-il retenir sur le sujet cette année ?

-       Une étude originale comparant deux chimiothérapies d’induction (ou adjuvante) différentes (4 cycles) : une conventionnelle (AI : doxorubicine 75 mg/m2 plus ifosfamide 2.5 g/m2 pendant 3 jours), l’autre moins dans cette situation tumorale (GT : gemcitabine plus docetaxel, doses classiques de l’association) (Davies et al, abstract n°10524). L’objectif principal était le nombre d’hospitalisations rencontrées dans les 2 bras thérapeutiques : 84 patients inclus (sur 8 ans !), pas de différence significative concernant l’objectif principal (plus de neutropénie fébrile avec l’AI mais plus de réactions anaphylactiques avec le GT), pas de différence significative sur la survie sans récidive à 2 ans, pas de différence sur la survie globale. Aucun résultat donné sur la chirurgie, les réponses histologiques….comme si les traitements locorégionaux n’avaient que peu d’importance dans la prise en charge des Sarcomes des Tissus Mous localisés…

-       Les critères de réponse radiologique selon RECIST et même la réponse histologique (<10%, 10-50%, >50% de cellules tumorales identifiables sur la pièce opératoire) après un traitement d’induction par doxorubicine-ifosfamide n’influencent pas le devenir des patients (68) atteints d’un synovialosarcome localement avancé opérable (taille médiane 8 cm au diagnostic). Seul le grade histopronostique est corrélé au développement des métastases et à la survie. A coupler avec la recherche de l’expression nucléaire de l’IGF1R et du CXCR4 dont leur perte chez 38% et 16% des synovialosarcomes serait corrélée à une meilleure survie globale (Palmerini et al, abstract n°10571)

-       Une étude sur le rôle éventuel d’une radiothérapie néoadjuvante sur un mode hypofractionné (Rutkowski et al, abstract n°10564) : 5 séances de 5 Gy évaluées chez 220 patients (dont 137 tumeurs primitives, taille médiane 9 cm) de 2006 à 2010 en Pologne. Une chirurgie de type R0 a pu être effectuée chez 79% des patients, taux de rechute locale de 20% qui influence dans cette série la survie globale. La toxicité est non négligeable avec dans 17% des cas des problèmes cicatriciels prolongés (> 1 mois), 12% de désunion cicatricielle, 11% d’oedèmes prolongés et nécessité d’une nouvelle intervention chirurgicale dans plus de 6% des cas. Il est loin d’être certain que ce mode de radiothérapie soit plus avantageux qu’une radiothérapie conventionnelle.

3) Sarcomes rétro-péritonéaux (TRP)

Plusieurs communications sur le sujet cette année :

- Une étude rétrospective bi-centrique américaine sur 204 patients opérés entre 2003 et 2011 : y a-t-il une place de la radiothérapie dans ces formes tumorales particulières dont le pronostic est plus lié à l’évolution locorégionale qu’à la dissémination tumorale métastatique ? (Kelly et al, abstract 10520). Il s’agit d’une étude comparative entre deux centres, l’un ne traitant les patients que par chirurgie exclusive (172 patients) l’autre groupe recevant une radiothérapie péri-opératoire (IMRT, protonthérapie, 32 patients). La survie sans rechute loco-régionale est de 90% à 5 ans pour ceux ayant reçu la radiothérapie vs 65% dans le groupe chirurgie seule (p=0.06) malgré une morbidité péri-opératoire significativement plus élevée. Pas d’impact sur la survie globale. L’analyse multivariée sur cette série permet d’individualiser 3 facteurs pronostiques indépendants : la radiothérapie, le grade histo-pronostique et le sous-type histologique (plus favorable pour les léiomyosarcomes). Seule une étude randomisée (actuellement en cours, étude EORTC) comparant la chirurgie seule à cette même chirurgie précédée par de la radiothérapie permettra de statuer définitivement sur son rôle sur le contrôle tumoral de ces sarcomes.

- Une autre étude, italienne, testait une association d’ifosfamide à fortes doses, selon le schéma italien (1 g/m2/j pendant 14 jours, 3 cycles avec à partir du 2ème cycle une radiothérapie concomitante (1.8 Gy par jour, 50.4 Gy dose totale) suivi d’une chirurgie d’exérèse de ces TRP (Gronchi et al, abstract n°10519) : 83 patients inclus, 72% d’entre eux ont reçu le schéma thérapeutique prévu par le protocole), 90% d’entre eux ont pu bénéficié d’une chirurgie macroscopiquement complète. Quinze patients (19%) ont nécessité une hospitalisation prolongée et un patient est décédé des suites opératoires. Les survies sans progression à 3 et 5 ans sont de 56% et 44% respectivement qui se comparent, d’après les auteurs, favorablement aux séries historiques.

- Les traitements néoadjuvants (radiothérapie pré-opératoire) dans les TRP nécessitent un diagnostique histologique avant tout traitement spécifique. Les biopsies à l’aiguille n’augmentent pas le risque de rechute loco-régionale (Boccone et al, abstract n°10583), bien au contraire : le taux de rechute locale dans cette série rétrospective italienne est de 8% si une biopsie a été effectuée (25 patients) vs 23% dans le groupe de patients opérés d’emblée (75 patients). Même si ces taux ne diffèrent pas sur le plan statistique, la biopsie à l’aiguille permet aussi d’éviter des chirurgies d’emblée pour des tumeurs rétropéritonéales non sarcomateuses (lymphome, tumeurs germinales) qui ne relèvent pas d’une chirurgie initiale.

- Les tumeurs tronculaires dont les TRP sont des localisations électives pouvant donner des rechutes tardives (au-delà de 5 ans) après le traitement initial du sarcome et donc nécessitant un suivi prolongé (Toulmonde et al, abstract n°10574). A noter que 9.3% et 5.8% des patients rechutent localement ou développent des métastases au-delà de 5 ans sur les 719 patients  (toute localisation de sarcome) analysés dans la database du groupe sarcome français.

3) Chimiothérapie en situation avancée :

Nouvelles drogues/thérapeutiques ciblées

1.  Le pazopanib (GW786034, Glaxo) : Inhibiteur de VEGF, PDGF et KIT, l’étude Palette, rapportée l’année dernière (ASCO 2011, Van Der Graaf, abstract n°LBA10002), avait démontré pour la première fois dans le domaine des STM métastatiques l’impact positif d’une thérapeutique ciblée sur le devenir des patients avec une PFS augmentée de 200% (de 7 à 20 semaines) par rapport à un placébo (sans cross over possible) et une survie globale augmentée d’un mois (NS). Grâce à cette pionnière dans le genre, le pazopanib vient d’obtenir son AMM aux Etats-Unis et en Europe. C’est le premier facteur anti-angiogénique enregistré dans les STM métastatiques. Quoi de neuf cette année sur le sujet ? Une analyse des longs répondeurs (étude Palette plus étude de phase II initiale de l’EORTC) : 34% des patients inclus ont une PFS > à 6mois, 33% des patients ont une survie > 18 mois, 12 patients étaient toujours sous pazopanib deux ans après leur inclusion dans l’une de ces deux études (3.7 ans pour l’un d’entre eux) (Kasper et al, abstract n°10553). Il s’agit d’une majorité de femmes avec des STM de grade 1 ou 2 qui n’ont pas forcément répondu objectivement au pazopanib (longues stabilisations), ce qui est toujours le cas dans les STM

2. Les inhibiteurs mTor : les analogues de la rapamycine, inhibiteurs de la voie mTOR, bloquant la voie intra-cellulaire AKT/mTOR/S6kinase sont toujours très explorés dans les STM ou tumeurs osseuses :

1) L’association everolimus plus imatinib dans les synovialosarcomes (SS) est totalement inefficace (Keohan et al, abstract n°10558), malgré leur synergie in vitro sur des lignées cellulaires de SS surexprimant PDGFRa, 3 stabilisations sur 10 patients évaluables.

2) Le sirolimus (3 à 6 mg/j) est possiblement plus intéressant dans les hémangioendothéliomes épithélioides évolutifs avant leur inclusion (Stacchiotti et al, abstract n°10565) : une réponse partielle, 6 stabilisations prolongées de plus de 6 mois sur 10 patients évaluables, 6 améliorations du PET-Scan sur 6 patients évalués par cette imagerie fonctionnelle, la PFS médiane est de 24 mois. La réintroduction du sirolimus chez des patients de nouveau progressif à l’arrêt de ce dernier a permis d’obtenir de nouveau un contrôle tumoral chez deux patients. A suivre.

3. L’ombrabuline (AVE8062, Sanofi) : nouvelle grande étude de phase III randomisée (355 patients) dans les sarcomes des tissus mous après l’étude Palette (pazopanib) et Succeed (ridaforolimus) comparant chez des patients prétraités (2ème ou 3ème ligne), du cisplatine (75 mg/m2) associé à ce facteur anti-angiogénique (25 mg/m2) à du cisplatine plus placebo (Papai et al, abstract n° 10506). La différence sur la SSP (médiane) entre les deux bras thérapeutiques est de 4 jours, 9 jours si les sarcomes pléiomorphes sont exclus de l’analyse (sous-groupe le plus défavorable), et pourtant la PFS est significativement supérieure dans le bras ombrabuline en raison d’une séparation des courbes après la médiane (50% environ des patients progressent dès la première évaluation tumorale. Cette étude vient rappeler :

- qu’une synergie in vitro entre deux produits n’est pas synonyme d’efficacité chez l’homme.

- que le cisplatine dans les STM est une drogue inactive (plusieurs études antérieures de phase II (5% de réponse)

- qu’une augmentation significative de la PFS ne se traduit pas forcément par un bénéfice clinique pour les patients

Anciennes drogues

1. La trabectedine (Yondelis®, Pharmamar)

Plusieurs communications intéressantes sur le sujet cette année :

1) une communication orale sur l’association trabectédine (1.1 mg/m2 J1 en 3 heures) doxorubicine (60 mg/m2 J1) chez 44 patients présentant un léiomyosarcome utérin vierge de toute chimiothérapie antérieure (Pautier et al, abstract n°10505) : 30 patients ont atteint les 6 cycles prévus par le protocole (pas de maintenance prévue notamment avec la trabectédine), réduction des doses dans 14% des cycles, taux de réponse objective de 57%, durée médiane de la réponse de 5.5 mois, contrôle tumoral chez 86% des patientes, 7 patientes ont pu être secondairement opérées de leurs métastases. La toxicité attendue est principalement hématologique avec 6% des cycles compliquées de neutropénie fébrile et 48% de neutropénie de grade 3-4. Les PFS à 3 et 6 mois sont respectivement de 84% et 73% avec une PFS médiane de 8.1 mois. Rappelons que selon les critères d’efficacité de l’EORTC, en première ligne de traitement dans les sarcomes des tissus mous, la PFS à 6 mois doit être supérieure à 40%. Cette étude de phase II souligne la nécessité de poursuivre la recherche de traitements spécifiques dans des sous-types de sarcomes différents, la grande chimiosensibilité des léiomyosarcomes utérins à la trabectédine, et l’activité remarquable de cette association en première ligne de traitement qui pourrait devenir un traitement de référence dans les léiomyosarcomes en général (résultats de la cohorte léiomyosarcome non utérin en attente, ESMO 2013) et possiblement en situation adjuvante dans les léiomyosarcomes utérin en particulier (versus gemcitabine/ docetaxel des américains ?). A suivre de très près.

2) Une étude rétrospective portant sur 885 patients traités dans le cadre de l’AMM et depuis l’AMM en France. Il s’agit de la vraie vie des patients sous trabectédine traités en France dans les centres ayant une expérience indéniable dans les sarcomes et sur le yondelis® (Le Cesne et al, abstract n°10563) : le taux de réponse objective est de 16.1%, la PFS médiane de 4 mois et la survie globale de 12.2 mois. La PFS et la survie globale sont meilleures lorsque la trabectédine est administrée en 2ème (40% des patients) ou 3ème ligne (39.2%), moins bonnes au-delà (20.8% en 4ème ligne et au-delà).  Le nombre de cycle médian administré est de 4 (de 1 à 28 cycles). Neuf pour cent des patients ont été hospitalisés pour un effet secondaire significatif dont 4 décès toxiques (0.4%). Les patients qui bénéficient le plus (analyse multivariate) de la trabectédine en terme de PFS sont les patients porteurs de liposarcome et léiomyosarcome et ceux qui ont reçu le traitement précocement (défavorable dans les angiosarcomes et sarcomes indifférenciés). Ceux qui bénéficient le plus de la trabectédine en terme de survie sont les femmes, les patients en bon état général et ceux qui reçoivent précocement la trabectédine (2 ou 3ème ligne). De façon très intéressante, les patients non progressifs après 6 cycles et qui poursuivent le traitement au-delà vont significativement mieux que ceux qui arrêtent le traitement : PFS de 11.2 mois vs 7.2 mois et survie globale de 25.1 mois vs 16.9 mois. L’étude Tdis qui pose cette question actuellement de façon prospective et randomisée (arrêt vs poursuite chez les patients non progressifs à 6 cures) devra valider ce concept pouvant faire modifier nos pratiques dans ce domaine. A suivre...

3) L’étude de phase II randomisée comparant la trabectédine (schéma AMM) à une chimiothérapie à bases d’anthracyclines dans les sarcomes sous-tendus par une translocation chromosomique (grande majorité de liposarcomes myxoides) était attendue (Hendifar et al, abstract 10517) : presque 50 patients par bras thérapeutiques, réponses objectives de 8.2% avec la trabectédine, 25% avec les antracyclines, Survie Sans Progression (PFS) (18.8 mois vs 8 mois respectivement) et Survie Globale (38.9 mois vs 27.3 mois) non significativement augmentées avec la trabectédine, autant de patients opérés dans les 2 bras sur leurs métastases résiduelles. Même si peu de patients font une telle différence entre les deux courbes de la PFS, cette étude démontre que la trabectédine a une activité au minimum similaire à celle d’une monothérapie par doxorubicine ou d’une polychimiothérapie nettement plus toxique à tous les niveaux dans 25% des sarcomes présentant une translocation chromosomique spécifique. Les patients ne pouvant recevoir des anthacyclines bénéficient d’une survie sans progression au minimum similaire si la trabectédine était utilisée en première ligne de traitement. L’étude de l’EORTC comparant, en première ligne de traitement, la doxorubicine à deux schémas d’administration de la trabectédine dans tous les sarcomes métastatiques va réellement définir la place de ce dernier dans l’arsenal thérapeutique actuel.

4) Enfin la tolérance de la trabectédine chez les patients de plus de 65 ans (44 patients analysés) est satisfaisante (Sanfilippo et al, abstract n°10576) avec cependant plus de neutropénie de grade 3-4 (50%) que dans la population plus jeune. Tous les patients ont reçu une dose départ de 1.3 ou de 1.1 mg/m2. A noter que le nombre médian de cycles administrés de trabectédine était de 6 et en médiane, en 3ème ligne de traitement.

2. Anthracyclines/alkylants

L’ASCO 2013, comme les précédentes années, voit disparaitre progressivement de l’arsenal thérapeutique les chimiothérapies dites conventionnelles, en tous cas administrées isolément. Très peu de communications sur les « vieilles drogues » de la famille des anthracyclines et des alkylants. A noter cependant :

-       Une étude de phase II randomisée intéressante combinant la doxorubicine et des faibles doses (deux doses testées, 0.8 et 45 microg/m2) de TNFa administré de façon hebdomadaire en sous-cutané (Ferrari et al, abstract n°10568). Si l’idée était originale, les résultats le sont moins : 69 patients inclus (1ère ou >2 ligne), le TNFa administré isolément est inactif (PFS de 1.5 mois, survie médiane de 4.7 mois), aucune réponse objective dans les deux bras avec doxorubicine (résultats même très décevant et surprenant en association avec les « fortes doses » de TNFa). Dans le seul bras qui a dépassé l’hypothèse statistique initiale (doxo 60, TNFa 0.8 mg/m2), souvent des patients vierge de traitement par anthracyclines, la PFS médiane est de 4.8 mois et la survie globale de 9.8 mois. A oublier !

-       Une étude de phase II sur une nouvelle anthracycline moins ou non cardiotoxique, l’amrubicin (9 aminoanthracycline, 40 mg/m2 en dix minutes, 3 jours de suite) testée chez 13 patients évaluables (Gouw et al, abstract n°10587) : 3 réponses partielles, 4 réponses mineures et stabilisations, 4 progressions mineures (moins de 20%) et de réelles progressions. Aucune toxicité de grade 3-4. A suivre...

-       Une nouvelle petite étude sur le cyclophosphamide per os administré selon un schéma métronomique mais cette fois ci à la dose de 50 mg/j en continu (Comandone et al, abstract n°10572) à la différence du schéma rapporté il y a deux ans par l’équipe de l’IGR (ASCO 2011, Mir et al, abstract n°10065) : la PFS médiane est de 4 mois chez 45 patients fatigués (PS médian de 2). Aucune toxicité particulière, 3 réponses mineures et 18 stabilisations tumorales dont certaines très longues. Une étude de phase II randomisée va sans doute être initiée en 1re ligne thérapeutique (vs doxorubicine) chez des patients de plus de 65 ans.

-    Enfin une association ifosfamide (2g/m2/j pendant 3 jours) et sorafenib (800 mg/j) chez 35 patients prétraités par anthracyclines (Garcia del Muro et al, abstract n°10523) : 17% de réponses objectives, PFS médiane de 4.8 mois, survie médiane de plus de 16 mois mais avec une toxicité non négligeable.

4) Quoi de neuf dans certains sous-types histologiques ?

1. Les angiosarcomes/hémangioendotheliomes épithélioides : plusieurs communications dans ce sous-type histologique :

- Les angiosarcomes sont des sous-types de sarcomes particulièrement agressifs puisque sur une série rétrospective Mémorial de New York  portant sur 324 patients, 36% d’entre eux avaient des métastases synchrones au diagnostic (D’Angelo et al, abstract n°10580) avec une médiane de survie de moins d’un an. Même les angiosarcomes localisés ont une survie médiane de seulement 3.3 ans mais certaines rechutes peuvent se voir excessivement tardivement (plus de 10 ans après l’épisode initial). Les patients âgés et les angiosarcomes viscéraux sont des facteurs pronostiques défavorables.

- Les hémangioendothéliomes épithélioides (HEE) sont à l’opposé souvent des maladies plus indolentes qui relève plus d’un geste chirurgical en cas de lésion localisée et dans un premier temps une surveillance dans les HEE métastatiques. Les localisations hépatiques représentent le site métastatique le plus favorable dans les HEE (Yousaf et al, abstract n°10569)

2. Les PVNS : rappelons que l’imatinib a été démontré particulièrement efficace dans ces synovites villonodulaires pigmentées ou tumeurs à cellules géantes des tendons (PVNS/TCGT). Après le premier « proof of concept » thérapeutique dans cette entité rare (Blay et al, Annals of Oncol, 2008) sous-tendue par une tranlocation chromosomique spécifique t(1-2) (CSF1-COL6A3) dans 2/3 des cas entrainant un recrutement paracrine de cellules inflammatoires via leur récepteur CSF. Le nilotinib, via son effet potentiel sur le récepteur du M-CSF ou CSF1, ne semble pas plus efficace que l’imatinib (Gelderblom et al, abstract 10516) : 47 patients traités, 6.5% de réponse objective, 2 progressions rapides, taux de non progression à 3 mois de 93.6%. A noter que deux patients qui ont secondairement progressé sous nilotinib ont répondu sous imatinib.

3. Les fibromatoses/tumeurs desmoides : moins de communications cette année sur cette tumeur bénigne à malignité locale par rapport aux autres années :

- Après l’activité remarquable du  sorafenib (65% de réponse RECIST, 35% de stabilisation) dans les fibromatoses agressives/tumeurs desmoïdes (ASCO 2011, Gounder et al, abstract 10013), c’est le sunitinib (37.5 mg en continu) qui a été testé sur 19 patients dont une majorité de fibromatose abdominale (Jo et al, abstract n°10589) : 26% de réponse objective, 42% de stabilisation, survie sans progression à 2 ans de 74% avec, à noter 3 perforations digestives, possiblement en rapport avec une nécrose tumorale. Une étude de phase II randomisée, actuellement en cours d’inclusions en France comparant le pazopanib à l’association methotrexate-vinblastine permettra de mieux définir la place de ces agents dans cette pathologie.

4. Les liposarcomes bien/dédifférenciés : leurs deux cibles spécifiques (mdm2 et cdK4) aiguisent l’intérêt des scientifiques et les compagnies pharmaceutiques développant leurs antagonistes.  Après les anti-mdm2 (RG7112, Nutline, Roche) testée isolément dans les liposarcomes bien et dédifférenciés localement avancés (ASCO 2011, Ray-Coquard et al, abstract n°10007b), il était tentant de l’associer à la doxorubicine (Chawla et al, abstract 10514) dans une phase 1 dont les doses d’adriamycine variaient de 50 à 60 mg/m2 et les doses du RG7112 de 500 à 1000 mg pendant 5 jours. Malheureusement cette association se heurte à tes toxicités hématologiques de grade 3-4 rédhibitoires pour une telle association dans le futur : 74% de neutropénie et 48% de thrombocytopénie, sans réelle explication pharmacologique. Pas de réponse partielle, quelques régressions mineures. Pourtant, comme dans l’étude pionnière néoadjuvante, une augmentation significative de MIC (macrophage inhibitory cytokine1) dans le serum en cours de traitement témoignent indirectement de la restauration d’une activité p53 dans les liposarcomes. L’autre cible du liposarcome (CDK4, amplifié dans plus de 90% des cas) a fait l’objet d’une nouvelle communication, toujours par la même équipe du Mémorial de New-York (Dickson et al, abstract 10512) mais cette fois-ci avec des doses plus faibles (125 mg/j sur 21 jours) du PD0332991 (Pfizer), puissant inhibiteur de CDK4 et CDK6 dans des liposarcomes amplifiant CDK4 par FISH et sur-exprimant pRb en IHC. Résultats en tous points identiques que la phase II précédente (200 mg sur 14 jours) : la PFS à 3 mois est de 52% et la PFS médiane de 18 semaines (4.5 mois), la toxicité est principalement hématologique avec 38% de neutropénie de grade 3-4 et 10% de thrombopénie de grade 3-4. D’après les auteurs ces résultats sont toujours prometteurs en terme de contrôle tumoral (comparaison avec les études EORTC). Vers des combinaisons anti-mdm2- anti-CDK4 ou vers des combinaisons chimiothérapie anti-CDK4 ?

5. Les MPNST (Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor) : Est-ce que les patients développant un MPNST sur un terrain NF1 répondent moins bien ou aussi bien que les patients développant un MPNST sporadiques ? L’étude SARC006 a testé l’association A (doxorubicine 75 mg/m2 sur 2 jours)-I (ifosfamide, 1.8 g/m2/j sur 5 jours) (2 cycles) puis E (étoposide, 100 mg/m2/j 5 jours)-I (Ifosfamide, même dose que précédemment) (2 cycles) chez patients présentant un MPNST (Widerman et al, abstract n°10522). Les patients étaient ensuite opérés puis recevaient une radiothérapie adjuvante : le taux de réponses objectives est en effet moindre dans les MPNST sur NF1 (17.9%) que dans les MPNST sporadiques (44.4%). La perte de pTEN et l’activation de la voie PI3K/AKT/mTOR semble être l’une des voies prometteuses à explorer dans ce sous-type histologique de sarcome (Shurell et al, abstract n°10555). L’hyper expression de GLUT1 dans les MPNST expliquerait pourquoi ces tumeurs fixent au PET-Scan et non pas les neurofibromes bénins (voire ASCO 2012, Combenale et al, abstract 10049).

6. Les tumeurs myo-fibroblastiques inflammatoires présentent un réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK) dans 50% des cas environ (Lovly et al, abstract n°10513). Par des techniques de séquençages plus sophistiqués, de nouveaux gènes de fusion ont été détectés dans cette pathologie portant à 18/26 prélèvements analysés le nombre d’altérations génétiques impliquant des kinases. Outre ALK (12/12 positif en IHC mais également 2/10 négatif en IHC) des gènes de fusion impliquant ROS1 et PDGFRb non précédemment décris dans cette pathologie, ont été mis en évidence.

Pour lire la partie consacrée aux GIST, cliquez ici