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ASCO 2012 : Extrait de "Sarcomes & GIST" (Dr. Axel Le Cesne, Institut Gustave Roussy)

Tous les ans en juin, Info Sarcomes s'envole pour Chicago assister au très célèbre congrès mondial de cancérologie organisé par l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)

Cette grand-messe de la cancérologie, qui rassemble chaque année plus de 30 000 médecins et chercheurs du monde entier, offre une occasion inespérée de se tenir informé des dernières avancées thérapeutiques mais aussi d'entretenir et d'étendre notre réseau de collaborations associatives et scientifiques. Le moins que l'on puisse dire est que cette année encore, le congrès de l'ASCO fut pour nous riche en rencontres et en informations.

Voici donc, en avant-première un compte-rendu détaillé de l'ensemble des sessions dédiées aux sarcomes des tissus mous que le Dr Axel Le Cesne, Vice-Président d'Info Sarcomes, nous fait aujourd'hui l'amitié de nous offrir...

ASCO 2012 : LES SARCOMES DES TISSUS MOUS (STM) - Dr. Axel Le Cesne (IGR, Villejuif)

2012 n’a pas été un excellent cru dans le domaine des sarcomes des tissus mous (STM).

Quand les deux premières communications orales portent sur une refonte ou une nouvelle proposition de la classification (AJCC 7) des sarcomes des tissus mous (Maki et al, abstract 10000) ou l’élaboration d’un nomogramme pour établir le risque de rechute des sarcomes rétro-péritonéaux (Gronchi et al, abstract 10001) pour éventuellement élaborer des protocoles adjuvants qui n’existent pas dans ce domaine en 2012, le message est clair : les révolutions thérapeutiques ne sont pas pour cette année. Heureusement, tout ne se résumait à ces deux communications.

Le concept des thérapeutiques ciblées, inauguré avec les GIST à l’aube du troisième millénaire, a incontestablement ouvert des horizons nouveaux dans le domaine des STM. Un meilleur démembrement biologique/cytogénétique des sarcomes en général font de chaque sous-type histologique une cible potentielle pour des nouvelles approches thérapeutiques qui verront leur essor dans les années qui viennent. Les voies de signalisations intracellulaires sont décortiquées dans chaque sous-type histologique et les essais thérapeutiques se basent désormais sur des anomalies moléculaires (causales pour certaines d’entre elles, secondaires pour d’autres).

L’année 2012 confirme le déclin de la chimiothérapie conventionnelle et l’essor des thérapeutiques ciblées.
Aucune communication orale n’a porté sur les chimiothérapies classiques !

Quelles sont les nouveautés dans le domaine des STM en 2012 ?

1) Chimiothérapie adjuvante

Aucune communication cette année sur un sujet pour lequel il n'existe toujours pas de consensus international, mis à part les 2 premières communications orales précitées (AJCC7 et nomogramme) qui pourraient permettre une meilleure homogénéisation des patients inclus dans de tels essais dans un futur proche.

2) Chimiothérapie/radiothérapie néodjuvante :

L’utilisation d’un traitement systémique d’induction ou d’une radiothérapie première dans les sarcomes localement avancés est fréquente dans les centres prenant en charge ce type de pathologie. Son impact sur la survie reste à démontrer et la sélection des patients pouvant en bénéficier à déterminer. Il n’existe toujours aucune étude randomisée en cours posant cette question.

Que faut-il retenir sur le sujet cette année ?

  • Une étude de phase I testant l’association d’une chimio-radiothérapie au sorafenib (nexavar®) commencé 2 semaines avant le premier cycle de chimiothérapie (Meyer et al, abstract 10011), la radiothérapie étant administrée pendant le 2ème cycle (sans anthracyclines, 28 Gys en 8 fractions) dans les sarcomes des extrémités à haut risque de récidive) : 16 patients inclus, taille médiane au diagnostic 11.7 cm, dose maximale tolérée : 400 mg de sorafenib. Message clair : à ne pas poursuivre ou faire. Très toxique pendant le traitement d’induction (94% de neutropénie, 50% de neutropénie fébrile) mais également après la chirurgie (38% de complications post chirurgicales ayant nécessité une nouvelle intervention chirurgicale dont une amputation).
  • Sans sorafenib mais toujours avec des associations de chimio-radiothérapie, MAID + RTE séquentielle pour l’une (Look Hong et al, abstract 10058), doxorubicine seule (30 mg 3 jours de suite) + 27 GYs en 10 jours, un seul cycle, pour l’autre (Mathews et al, abstract 10037), ces auteurs rapportent toujours des contrôles locaux satisfaisants (de 5 à 13%), sans pour autant conclure sur le bénéfice d’une telle association par rapport à la chimiothérapie seule (pour les hauts grades), voire même à la radiothérapie seule (plutôt pour les bas grades).
    A quand une vraie étude randomisée posant cette question ?
  • Une nouvelle étude de phase II testant une radiothérapie première dans les sarcomes rétropéritonéaux (Myles et al, abstract n°10050) : 50 Gys en pré-opératoire, +/- 20/25 Gys en post-opératoire avec toujours cette même conclusion : la radiothérapie pré-opératoire semble être utile dans les STM rétropéritonéaux (en comparant des séries historiques) mais à valider prospectivement. C’est justement la question que pose l’étude de phase III randomisée en cours, coordonnée par l’EORTC.

En conclusion, rien de bien révolutionnaire dans ce domaine. Il n’en reste pas moins que ce sont ces tumeurs localement avancées qui se sont le plus souvent discutées lors des comités pluridisciplinaires (RCP).

Plus de 60% des sarcomes localisés en France sont encore opérés sans discussion dans ces RCP (Ducimetière et al, abstract 10056). L’une des missions du projet NetSarc (soutenue par l’INCA), dont l'objectif est d'améliorer la prise en charge initiale des patients, est de faire diminuer ce chiffre. Le pourcentage de nouveaux patients discutés lors de ces RCP régionales (26 sur le territoire national) est actuellement de 36%. A améliorer grâce à cet outil informatique qui va générer des informations capitales dans les années qui viennent.

3) Chimiothérapie en situation avancée :

Même en situation « palliative », trois études viennent nous rappeler que la chirurgie et/ou les traitements locaux-régionaux des métastases ont un rôle dans la prise en charge des patients en influençant leur devenir.

Les patients traités dans les protocoles PALSAR (MAID/MAID intensifié) et mis en rémission complète par l’association chimiothérapie-ablation complète de toutes les métastases résiduelles ont un devenir similaire que les patients mis en rémission complète par la chimiothérapie seule. Ces deux groupes de patients ont la survie la plus prolongée des 410 patients inclus dans cette série (Kotecki et al, abstract 10035). Même message dans l’étude rétrospective portant sur 120 patients opérés de leurs métastases pulmonaires (Vohra et al, abstract 10070) : ceux qui ont été opérés plusieurs fois ont une survie plus prolongée que ceux opérés une seule fois (biais naturel), les patients d’emblée métastatique (tumeur primitive plus métastases pulmonaires) réséqués ont une survie inférieure aux patients rechutant au niveau pulmonaire en médiane 13 mois après l’exérèse de leur tumeur primitive. Enfin, même écho pour les patients oligo-métastatiques (1-5 métastases): un traitement loco-régional, même dans les sarcomes de haut grade améliore la survie de ces patients. La médiane de survie des 243 patients présentant ces caractéristiques est de 51 mois (Thariat et al, abstract 10042).

A l’opposé de cette attitude « agressive » proposée chez les sujets plutôt jeunes, deux communications viennent nous rappeler que les sarcomes se développent à tout âge et que la prise en charge des patients âgés, voire très âgés, toujours souvent en bon état général pose des problèmes de prise en charge spécifiques : la survie médiane d’une série bi-centrique portant sur 189 patients âgés de plus de 75 ans (jusqu’à 93 ans) est de 9.6 mois (Garbay Decoopman et al, abstract 10057). Des monothérapies (y compris des anthracyclines) peuvent être proposées à ces patients (qui améliorent alors la survie médiane) mais uniquement aux patients ayant un bon état général (PS < 2) et n’ayant pas un score de Charlson < 10. Les angiosarcomes du scalp (plus fréquents chez les sujets âgés) sont plutôt de bon pronostic par rapport aux autres sous-types histologiques rencontrés à ces âges avancés (Hong Hui Quek et al, abstract 10051).

Les nouvelles drogues/thérapeutiques ciblées :

  1. Le pazopanib (GW786034, Glaxo) : Inhibiteur de VEGF, PDGF et KIT, l’étude Palette, rapportée l’année dernière (ASCO 2011, Van Der Graaf, abstract n°LBA10002), avait démontré pour la première fois dans le domaine des STM métastatiques l’impact positif d’une thérapeutique ciblée sur le devenir des patients avec une PFS augmentée de 200% (de 7 à 20 semaines) par rapport à un placebo (sans cross-over possible) et une survie globale augmentée d’un mois (NS). Grâce à cette pionnière dans le genre, le pazopanib vient d’obtenir son AMM aux Etats-Unis et en Europe. C’est le premier facteur anti-angiogénique enregistré dans les STM métastatiques. Quoi de neuf cette année sur le sujet ? Une nouvelle analyse sur la survie globale a été effectuée avec un recul médian de 25 mois : l’impact du pazopanib sur la survie reste non significatif (de 10.7 mois à 12.5 mois, NS), en grande partie du aux nombres d’agents utilisés en cas d’échappements thérapeutiques dans les 2 bras. Curieusement, très peu de patients ont reçu d’autres facteurs anti-angiogéniques dans le bras placebo (18% en Europe, 0% en Australie) malgré l’absence de cross-over prévu par le protocole (Van Der Graaf et al, abstract 10009). Les patients inclus aux Etats-Unis étaient davantage prétraités que les européens ou les asiatiques et l’utilisation des traitements systémiques (avant ou après le pazopanib) dépend des possibilités de remboursement des produits dans les différents pays (trabectédine en Europe, association gemcitabine-taxotere aux US) (Marreaud et al, abstract 10067). A noter qu’aucun facteur prédictif d’une meilleure survie globale n’a pu être mis en évidence. Il serait utile d’analyser par continent la survie des patients métastatiques à partir de leur prise en charge initiale.

  2. Les inhibiteurs mTor : les analogues de la rapamycine, inhibiteurs de la voie mTOR, bloquant la voie intra-cellulaire AKT/mTOR/S6kinase sont toujours très explorés dans les STM ou tumeurs osseuses :
  • Le ridaforolimus (AP-23573, Ariad) : les résultats de la phase III randomisée testant une thérapeutique ciblée (vs placebo) en maintenance chez des patients non progressifs sous chimiothérapie conventionnelle (Succeed trial, 711 patients) en double-aveugle versus placebo avaient été rapportés l’année dernière (ASCO 2011, Chawla et al, abstract n°10005) : la médiane de survie sans progression était significativement augmentée de 3.1 semaines. Avec un suivi d' un an supplémentaire, confirmation de l’absence de bénéfice sur la survie globale (93 semaines avec le ridaforolimus, 83 semaines dans le bras placebo (Blay et al, abstract 10010). Le dossier a été soumis aux autorités compétentes pour enregistrement éventuel. A suivre.
  • Une association de sirolimus (3 mg/j) et de cyclophosphamide (200 mg/j une semaine sur 2 dans les chondrosarcomes avancés (Merimsky et al, abstract 10043) : une réponse partielle de très bonne qualité sur 9 patients et 5 stabilisations intéressantes.
  • Les PEComes représentent un groupe de tumeurs mésenchymateuses comprenant notamment les angiomiolipomes et les lymphangiomyomatoses, toutes riches en cellules épithéliodes périvasculaires (PEC pour perivascular epithelioid cells). Ces PEComes présentent des mutations TSC1 et TSC2 dans la sclérose tubéreuse de Bourneville (Vitfell-Pedersen et al, abstract 10038). Il s’agit d’une famille de tumeurs particulièrement sensibles au inhibiteurs mTor avec 3 réponses partielles sur une petite série de 9 patients.

3. Le GDC-0449 (vismodegid, Genentech) : la voie hedgegog est à la mode en ce moment, pas moins de deux communications orales ont porté sur cette voie :

  • une étude intéressante a été rapportée cette année en session orale (Italiano et al, abstract 10005) sur les chondrosarcomes, parent pauvre des sarcomes (tumeurs très chimio et radio-résistantes, peu ou pas d’études industrielles ou académiques dans ce sous-type histologique): en se basant sur des modèles précliniques soulignant l’hyper-expression de la voie hedgegog dans les chondrosarcomes et une inhibition de la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffes, 45 patients ont été inclus dans une étude de phase II, coordonnée par le GSF et soutenue par le NCI, testant le GDC-0449 (150 mg/j, prise orale unique), inhibiteur de la voie hedgegog par sa fixation sur le récepteur SMO. Sur les 30 patients ayant un recul suffisant, seuls 9 patients demeurent non progressifs à 6 mois. Toxicité principale du GDC-0449 : dysgueusie. Cette étude souligne la possibilité d’effectuer des études académiques françaises avec un soutient d’une structure académique américaine sur des tumeurs rares. Il est indispensable de poursuivre cette démarche tant le pronostic de ces tumeurs est sombre (médiane de survie de 18 mois pour les haut grades). Les chondrosarcomes mésenchymateux et dédifférenciés sont un peu plus chimiosensibles que les autres, et autorisent une polychimiothérapie, surtout en vue d’une exérèse chirurgicale même palliative pour améliorer leur pronostic (Bui et al, abstract 10023).
  • La 2ème étude (phase Ib) a testé ce même composé (150 mg seul pendant 3 semaines) puis en association avec un inhibiteur de la voie Nocht (RO4929097, Roche, deux doses, 10 et 15 mg) dans de nombreux sous-types de sarcomes (STM, OS et GIST) (Gounder et al, abstract 10004) : 34 patients ont été inclus dans cette étude, aucunes réponses objectives, quelques stabilisations tumorales, pas de dose limitante observée, hypophosphatémie comme effet secondaire principal, inhibition de la voie Nocht et AKT sur les biopsies tumorales. L’inhibition de la voie hedgegog a, semble-t-il, une influence négative sur la pharmacocinétique des inhibiteurs de Nocht, qui n’aura pas de conséquence sur l’homme puisque le développement du RO4929097 a été interrompue par les laboratoires Roche.

4. Les anti-IGFR1: en grande partie abandonnés par les industriels compte-tenu des résultats des années précédentes, une étude a couplé le cixutumab (6 mg/kg IV/sem) au temsirolimus (25 mg IV/sem) (Schwartz et al, abstract 10003) dans les STM ou sarcomes osseux prétraités sur-exprimant ou pas le récepteur IGF1R : l’objectif d’au moins 16 patients non progressifs à 3 mois a été atteint dans chaque cohorte de patients (STM et tumeurs osseuses sur-exprimant en IHC l’IGF1R ou ne l’exprimant pas). Les résultats étant similaires dans toutes les cohortes, voire même supérieurs dans le groupe des tumeurs n’exprimant pas l’IGF1R (42% de PFS à 3 mois, effet positif principalement observé dans les sarcomes d’Ewing IGF1R négatif), on peut se demander de la pertinence de l’IHC pour sélectionner les patients et du rôle réel de cette voie dans la tumorogénicité de ces tumeurs ! Sauf si les récepteurs membranaires de l’IGF1R ne reflètent pas réellement l’état d’activation de cette voie. La deuxième étude a couplé le même anti-IGF1R et de la doxorubicine (Chugh et al, abstract 10028) et testé cette association sur 30 patients prétraités par une seule ligne de traitement : toxicité limitante de type mucite et hyperglycémie, quelques diminutions de la FEV, quelques rares réponses (4/22 évaluables).

5. Le panobinostat, inhibiteur Hdac de Novartis, a été testé chez 53 patients porteurs de sarcomes des tissus mous métastatiques multi-traités (en médiane 3 lignes de traitement). Administré à la dose de 40 mg initialement, 3 fois par semaine, la dose a été diminuée à 20 mg par prise, 2 fois par semaine en raison d’une toxicité plaquettaire (Cassier et al, abstract 10027). Le taux de survie sans progression à 3 mois (objectif principal) est de 24%, principalement du aux deux réponses partielles observées dans les tumeurs des cordons sexuels (autorisées à être inclues dans ce protocole) et à certaines stabilisations intéressantes dans des sarcomes des tissus mous à génétique simple. A suivre ? Vers des combinaisons thérapeutiques avec des produits peu thrombocytopéniques et vers une étude exclusivement constituée de tumeurs des cordons sexuels?

Les anciennes drogues

  1. La trabectedine (Yondelis®, Pharmamar)

Une communication intéressante a porté sur le rechallenge du Yondelis® chez des patients ayant déjà démontré une sensibilité particulière à la trabectédine (Saada et al, abstract 10062) : environ 2/3 des patients obtiennent un nouveau bénéfice clinique (CR, PR et SD) lors de la première réintroduction de Yondelis® en cas de progression documentée et encore 1/3 des patients lors de la 2ème réintroduction ! De façon également intéressante, les toxicités diminuent dans le temps, lié à une meilleure utilisation du produit (adaptation des doses et des intervalles de traitement) au cours du temps. Le nombre médian de cycles administrés de la première administration jusqu’au 3ème rechallenge (4 séquences thérapeutiques pour certains patients) est incroyablement stable dans le temps (6 cycles par séquences, et jusqu’à 21 cycles pour la 1ère séquence, 30 pour la 2ème et 9 pour la 3ème. Il s’agit d’un modèle relativement unique en Oncologie en termes de chimiothérapie conventionnelle !

En reprenant les 4 études de phase II pionnières sur la trabectédine, et en se basant sur un calcul simple de contrôle tumoral (Growth modulation index : temps jusqu’à progression sous trabectédine divisé par le même paramètre observé lors du traitement antérieur), 29% des patients traités par yondelis® ont un GMI supérieur à 1.33, conférant alors à ces patients une survie significativement prolongée (médiane de 23.8 mois) versus 9.1 mois seulement si ce GMI est inférieur à 1 (p=0.0005) (Penel et al, abstract 10013). Confirmation ou validation de ce modèle sur 227 patients traités au sein du Groupe Sarcome Français par différents antimitotiques considérés comme actifs ou inactifs selon les critères de l’EORTC basés sur la PFS à 3 ou 6 mois (Cousin et al, abstract 10014) : la réponse objective influence le GMI, la valeur du GMI influence la survie (770 jours si GMI >1.33, 324 jours si GMI <1. De façon remarquable, des produits considérés comme inactifs selon les critères EORTC peuvent et doivent être considérés comme actifs chez certains patients dont le GMI est supérieur à 1.33. GMI à coupler impérativement aux autres critères classiques d’évaluation de l’efficacité/échec des nouvelles drogues ?

La trabectédine pourrait agir via le microenvironnement tumoral (monocytes, macrophages…) d’après une session parallèle organisée lors de l’ASCO par Pharmamar. Le Yondelis® réduirait la sécrétion d’IL6 et d’autres cyrokines pro-inflammatoires responsables de la dégradation de l’état général des patients atteints de cancers. Confirmation de ce phénomène sur une série rétrospective (319 patients inclus dans les phases II initiales) : 70% des patients bénéficiant du Yondelis® en termes de contrôle tumoral ont une augmentation du poids de 1.2 kgs (d’Incalci et al, abstract 10047). La PFS et l’OS sont de 5.1 mois et de 21 mois lorsque les patients prennent du poids sous traitement versus 1.9 et 8.2 mois respectivement dans le cas contraire. A valider prospectivement.

2.   Anthracyclines/alkylants

L’ASCO 2012, comme les précédentes années, voit disparaitre progressivement de l’arsenal thérapeutique les chimiothérapies dites conventionnelles. Très peu de communications sur les « vieilles drogues » de la famille des anthracyclines et des alkylants. A noter juste :

  • La confirmation d’une meilleure sensibilité des léiomyosarcomes utérins par rapport aux autres léiomyosarcomes avec des polychimiothérapies à base d’anthracyclines (Hadoux et al, abstract 10098) : 47% de réponses objectives avec un schéma thérapeutique de type API, 35% de neutropénie fébrile (3 décès toxiques), une PFS médiane de 9.7 mois et une survie médiane de 26.6 mois.
  • La confirmation de la grande chimio-sensibilité des synovialosarcomes à l’ifosfamide : 34 patients (âge médian de 39 ans) ont été traités par des fortes doses d’ifosfamide selon un schéma continu : 4g/m2/j 3 jours de suite, 44% de réponse objective y compris chez des patients déjà prétraités par des doses standards (6-9 g/m2), PFS médiane de 11.5 mois, certains patients ont même pu bénéficier de l’exérèse secondaire de leurs métastases (Rahal et al, abstract 10044). L’administration prolongée d’ifosfamide (1g/m2/j pendant 14 jours) est également très actif dans les synovialosarcomes même si les encéphalopathies de tout grade ne sont pas si rares avec ce schéma thérapeutique (Alam et al, abstract 10039).
  • Une étude rétrospective monocentrique (Dana Farber Hospital, Boston) sur 99 patients métastatiques confirmant l’amélioration globale de la médiane de survie de ces patients qui atteint 39 mois (Wagner et al, abstract 10061). Tous les patients progressant après une première ligne de traitement reçoivent une deuxième ligne, 76/99 patients une 3ème ligne, 49/99 une 4ème ligne et 34/99 une 5ème ligne de traitement, enfin 30/99 reçoivent plus de 6 lignes thérapeutiques successives ! La durée médiane d’administration de ces traitements séquentiels diminue bien entendu avec le temps.
  • Dans le chapitre des analogues des anthracyclines, l’Inno-206 (EMCH-doxorubicine), pro-drogue de la doxorubicine (Chawla et al, abstract 10036) qui se fixe sur l’albumine, a été testée chez 25 patients : administrée en IV à 3 doses différentes (de 230 à 450 mg/m2), son efficacité est tout à fait remarquable, 61% des patients ayant obtenu une réduction volumétrique des cibles tumorales (38% de RP), dont des patients ayant déjà reçu des anthracyclines. La dose maximale conseillée est de 350 mg/m2. Pas de toxicité cardiaque, toxicité hématologique classique. A suivre avec intérêt !
  • Les patients traités dans les protocoles PALSAR (MAID/MAID intensifié) et mis en rémission complète par l’association chimiothérapie-exérèse complète de toutes les métastases résiduelles ont un devenir similaire que les patients mis en rémission complète par la chimiothérapie seule. Ces deux groupes de patients ont la survie la plus prolongée des 410 patients inclus dans ces protocoles (Kotecki et al, abstract 10035). Même son de cloche pour les patients oligo-métastatiques (1-5 métastases) : un traitement loco-régional, même dans les sarcomes des tissus mous de grade 3 améliore la survie de ces patients. La médiane de survie des 243 patients présentant ces caractéristiques est de 51 mois (Thariat et al, abstract 10042)

4) Quoi de neuf dans certains sous-types histologiques ?

  1. Les angiosarcomes/hémangioendotheliomes épithélioides : plusieurs communications dans ce sous-type histologique :

    1. a.  Les angiosarcomes sont des sous-types de sarcomes particulièrement agressifs puisque sur une série rétrospective du GSF-GETO portant sur 107 patients porteurs d’angiosarcome localisé, 46% d’entres eux sont de grade 3 et la survie médiane sans rechute locale et la survie globale sont de 27 et 38% (Lindet et al, abstract 10018). La présence d’un lymphoedème, une taille tumorale élevée et un âge > 70 ans assombrissent le pronostic mais c’est la qualité de l’exérèse (R0) initiale qui conditionne le devenir des patients. A différencier des lésions vasculaires bénignes ressemblant à un angiosarcome mais qui ne récidivent pas après la chirurgie (Ravi et al, abstract 10071).
       
    2. b. Certains angiosarcomes survenant dans un territoire précédemment irradié présentent des mutations de VGFR2 ou une amplification de MYC ou de FLT4 (D’Angelo et al, abstract 10019) servant de rationnel à l’utilisation du sorafenib (nexavar®, Bayer), pan-tyrosyne kinase inhibant KIT, PDGFR, VEGFR et des serines/thréonine kinases (RAS/RAFMEK/ERK) dans ces pathologies de pronostic sombre : 10 patientes présentant un angiosarcome du sein ont ainsi reçu du sorafenib (dose initiale de 400 mg avec ajustement des doses en fonction de la toxicité), dont 6 patientes en première ligne, et les résultats sont impressionnants : 89% de bénéfice clinique dont 2 réponses complètes de longues durée (durée médiane d’administration : 15 mois). Une co-amplication de MYC et de FLT4 a été retrouvée chez les répondeurs (RC/RP). Vers une sélection des angiosarcomes basée sur la biologie moléculaire ?

    3. c. Le sorafenib (nexavar®, Bayer) a également été testé cette année sur un sous-type histologique de STM potentiellement plus sensibles au facteurs antiangiogéniques : les tumeurs fibreuses solitaires aussi appelées hémangiopéricytomes et les hémangioendothéliomes épithélioides (HEE) (Chevreau et al, abstract 10020) : avec une survie sans progression à 6 mois de 38% et deux réponses dans des HEE, le sorafenib fait partie des facteurs anti-angiogéniques actifs dans ces pathologies rares souvent chimio-résistantes mais pas forcément radio-résistantes (Baldi et al, abstract 10065).

2. Les PVNS : rappelons que l’imatinib a été démontré particulièrement efficace dans ces synovites villonodulaires pigmentées ou tumeurs à cellules géantes des tendons (PVNS/TCGT). Après le premier « proof of concept » thérapeutique dans cette entité rare (Blay et al, Annals of Oncol, 2008) sous-tendue par une tranlocation chromosomique spécifique t(1-2) (CSF1-COL6A3) dans 2/3 des cas entrainant un recrutement paracrine de cellules inflammatoires via leur récepteur CSF, 2 études rapportées à l’ASCO en 2010 avaient confirmé l’efficacité de l’imatinib (ASCO 2010, Cassier et al, abstract n°10012, Ravi et al, abstract n°10011) : 80% de bénéfice clinique (réponse objective, amélioration subjective), PFS médiane de 20 mois. Cette année, c’est une étude bayésienne sur le nilotinib (via son effet potentiel sur le récepteur du M-CSF ou CSF1) qui a été rapportée dans ces tumeurs rares (Ray-Coquard et al, abstract 10006): 49 patients inclus en 16 mois dans 3 pays, ont reçu du nilotinib (800 mg/j), 27 patients ont le recul nécessaire pour être analysés. Le taux de non progression à 3 mois est de 89% avec 1 réponse partielle retardée. Tous les patients non progressifs à un an arrêtent le traitement conformément au protocole. Suffisant ? rebond à l’arrêt ? Rôle de la chirurgie sur les lésions résiduelles, reprise du nilotinib/imatinib en cas de progression ?

  • Une étude rétrospective italienne a porté par ailleurs sur une série de 313 patients atteints de cette pathologie rare : âge médian 36 ans, localisation préférentielle le genou (64%), atteinte diffuse de l’articulation dans 69% des cas, exérèse de type R0, R1 et R2 dans 51, 28 et 21% respectivement. Le taux de survie sans rechute locale à 5 ans est de 66%, influencé significativement par le sexe (meilleur chez la femme), la taille tumorale (+/- 5 cm) et bien sur par la qualité de l’exérèse (R0 vs R1/R2. Les TKIs pourraient ainsi être préférentiellement utilisés dans ces groupes à risque en situation adjuvante (Palmerini et al, 10022)

3. Les fibromatoses/tumeurs desmoides : Beaucoup de posters cette année sur cette tumeur bénigne à malignité locale par rapport aux autres années :

  • une étude sur le problème de la grossesse dans le développement, l’évolution ou la rechute des fibromatoses dans ce contexte non peu fréquent chez ces patientes jeunes (Fiore et al, abstract 10017) : 75 femmes ont été identifiées sur 3 centres européens, quels en sont les messages clefs ? 1) des régressions spontanées s’observent après l’accouchement (10 patientes), 2) La découverte d’une fibromatose lors d’un grossesse ne doit pas imposer un accouchement prématuré ni une interruption volontaire de grossesse et n’empêche pas une nouvelle grossesse, 3) en cas de résection antérieure, faible taux de rechute en cas de grossesse et 4) une attitude attentionniste est tout a fait envisageable en cas de découverte d’une tumeur desmoide dans ce contexte.
  • Une étude venant confirmer le meilleur pronostic des tumeurs desmoides non mutées au niveau du gène de la béta-caténine (Colombo et al, abstract 10016) qui représente 24% des 79 patients analysés dans cette étude. Seul 26% des fibromatoses WT progressent dans le temps autorisant encore plus une politique de « wait and see » dans ce groupe de patient. A l’inverse, un nomogramme basé sur le site tumoral, la taille et l’âge des patients pourrait être utile pour identifier un groupe de patient à haut risque de récidive nécessitant d’éventuels traitements systémiques (Crago et al, abstract 10015). Les jeunes patients ayant des tumeurs volumineuses au niveau des extrémités ont plus de risque de rechuter que les autres d’après une étude rétrospective monocentrique (MSKCC de New-York) portant sur 439 patients opérés.

4. Les liposarcomes bien/dédifférenciés : après les anti-mdm2 (RG7112, Nutline, Roche) de l’année dernière dans les liposarcomes bien et dédifférenciés localisés opérables ou localement avancés (ASCO 2011, Ray-Coquard et al, abstract n°10007b) surexprimant et/ou amplifiant mdm2, l’autre cible du liposarcome (CDK4, amplifié dans plus de 90% des cas) a fait l’objet d’une communication orale (Dickson et al, abstract 10002) : 29 patients, progressifs après une ligne de chimiothérapie, ont reçu du PD0332991 (Pfizer), puissant inhibiteur de CDK4 et CDK6, 200 mg/j 2 sem/3 dans des liposarcomes amplifiant CDK4 par FISH et sur-exprimant pRb en IHC. La PFS à 3 mois est de 65% et la PFS médiane de 18 semaines (4.5 mois), la toxicité est principalement hématologique avec 50% de neutropénie de grade 3-4 et 30% de thrombopénie de grade 3-4. D’après les auteurs ces résultats sont si prometteurs qu’une étude de phase III est planifiée rappelons que des chimiothérapies de type trabectédine ou gemcitabine donne en 2ème ligne thérapeutique des médianes de PFS similaires dans les liposarcomes bien ou peu différenciés. A suivre. Vers des combinaisons anti-mdm2- anti-CDK4 ou vers des combinaisons chimiothérapie anti-CDK4 ?

5. Les tumeurs desmoplastiques à petites cellules rondes : faisant partie de la famille des PNET et sous-tendue avec une translocation simple EWS-WT1 t(11-22) et touchant des jeunes patients (le plus souvent des hommes) au niveau de la sphère abdominale, leur pronostique est très défavorable malgré leur grande chimiosensibilité. Deux grands centres ont colligé leur expérience (Subbiah et al, abstract 10021) sur 197 cas : les longs survivants sont ceux qui ont bénéficié d’une approche pluridisciplinaire « agressive » incluant les trois armes thérapeutiques : une chimiothérapie de type Ewing, une chirurgie radicale et une radiothérapie adjuvante. Les patients traités plus récemment (période 2004-2010) ont une survie à 5 ans de l’ordre de 50% (8% à 5 ans pour les patients traités entre 1989 et 2003)

6. Les chordomes : comme les chondrosarcomes, ces tumeurs sont hautement résistantes à tout et ne relèvent jusqu’à présent d’une prise en charge chirurgicale particulièrement agressive et souvent mutilante. La voie EGFR, exprimée dans ces tumeurs, pourrait être une nouvelle approche intéressante puisque surexprimée dans la majorité des chordomes (Linden et al, abstract 10024) : une association cetuximab plus gefitinib ou erlotinib a permi d’améliorer neurologiquement certains (4/6) patients (avec quelques réponses métaboliques) et ce, sur une durée prolongée. Même écho avec le lapatinib : 19 patients traités (1500 mg/j), 15/17 surexprimant cette voie EGFR, pas de réponse RECIST mais 35% de RP (selon Choi), 50% de maladie stabilisée, temps médian du bénéfice 5.5 mois. Pas de corrélation flagrante entre la réponse et le type d’altérations de la voie EGFR (Stacchiotti, abstract 10026). Le lapatinib semble moins prometteur que l’imatinib dans cette indication.

7. Les MPNST (Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor) : Le PET-Scan pour détecter les MPNST chez des patients NF1 présentant une augmentation de volume d’une masse préexistante ou devenant symptomatique ? 98 patients (125 tumeurs) présentant ces caractéristiques ont bénéficié d’un PET-Scan (Combenale et al, abstract 10049) : Sur des critères radiologiques stricts (SUV), 42/125 de ces tumeurs étaient suspectes : 30 d’entres elles correspondaient effectivement à un authentique MPNST (valeur prédictive positive du PET dans 71%) après exérèses de ces dernières. A l’opposé 82/83 lésions considérées comme non suspectes sur l’imagerie fonctionnelle correspondaient à des tumeurs bénignes (valeur prédictive négative de 99%). Afin d’éviter d’opérer tous les neurofibromes progressifs, le PET-Scan  pourrait donc devenir un outil prédictif très utile. A suivre. A l’inverse, le PET-scan a un rôle toujours controversé et peu clair dans l’évaluation précoce d’une chimiothérapie d’induction dans les sarcomes des tissus mous en général (Hermann et al, abstract 10012).